Ambrisentan
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
- Ambrisentan
- Ambrisentan: Fra Pulmonal Arteriell Hypertensjon til Multiple PAH-Undertype-Indikasjoner (Multi-Kandidat-Evaluering)
- Oppsummering i én setning
- Kort oversikt
- Hvorfor er disse prediksjonene rimelige?
- Klinisk studie- og litteraturevidents etter indikasjon
- 1. PAH Assosiert med Bindevevssykdom (Rang 6 — L1, Fortsett med sikkerhetstiltak)
- 2. PAH Assosiert med Medfødt Hjertesykdom (Rang 2 — L1, Fortsett med sikkerhetstiltak)
- 3. PAH Assosiert med HIV-Infeksjon (Rang 4 — L2, Forskningsspørsmål)
- 4. Pulmonal Arteriovenøs Malformasjon (Rang 1 — L4, Pause)
- 5. Gjenværende kandidater (Ranger 3, 5, 7–10 — L5, Pause)
- Markedsinformasjon for Norge
- Sikkerhetshensyn
- Konklusjon og Neste trinn
- Ansvarsfraskrivelse
Ambrisentan: Fra Pulmonal Arteriell Hypertensjon til Multiple PAH-Undertype-Indikasjoner (Multi-Kandidat-Evaluering)
Oppsummering i én setning
Ambrisentan er en selektiv endotelins reseptorantagonist (ERA) etablert for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) — idiopatisk, arveform og bindevevssykdom-assosiert form — ifølge litteraturen hentet inn i denne evidenspakken. TxGNN-modellen identifiserte 10 kandidatindikasjoner, men evidenskvaliteten avviker sterkt fra råprediksjonsscoren: de to sterkeste kandidatene, PAH assosiert med bindevevssykdom og PAH assosiert med medfødt hjertesykdom, er hver støttet av flere fullførte fase 2–4-studier og metaanalyser (L1), mens topprangerert prediksjon etter score, pulmonal arteriovenøs malformasjon, hviler på en enkel indirekte caserapport (L4). Seks av de ti kandidatene har ingen klinisk studie- eller litteraturstøtte i det hele tatt og bør behandles som kunskapsgraf-støy snarere enn ompurposering-leads.
Kort oversikt
Legemiddel- og regulatorisk øyeblikksbilde
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Originalindikasjon | Pulmonal Arteriell Hypertensjon (idiopatisk, arveform og bindevevssykdom-assosiert) — ifølge litteratur i pakken (PMID 28425346) |
| Markedsstatus Norge | Ikke markedsført |
| Antall autorisasjoner | 0 |
| Blokkerende datakløft | TFDA-pakningsvedlegg (advarsler/kontraindikasjoner) ikke ennå innhentet — blokkerer formell S1-sikkerhetsvurdering |
Topprangert prediksjon (etter TxGNN-score)
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Predikert ny indikasjon | Pulmonal arteriovenøs malformasjon (sykdom) |
| TxGNN-prediksjonscore | 99.41% |
| Evidensnivå | L4 |
| Anbefalt beslutning | Pause |
Mest klinisk handlingskraftige prediksjoner (rangert etter bevisstyrke, ikke score)
| Rang | Predikert indikasjon | TxGNN-score | Evidensnivå | Beslutningsstadium | Anbefalt beslutning |
|---|---|---|---|---|---|
| 6 | PAH assosiert med bindevevssykdom | 99.30% | L1 | S3 | Fortsett med sikkerhetstiltak |
| 2 | PAH assosiert med medfødt hjertesykdom | 99.37% | L1 | S3 | Fortsett med sikkerhetstiltak |
| 4 | PAH assosiert med HIV-infeksjon | 99.30% | L2 | S2 | Forskningsspørsmål |
| 1 | Pulmonal arteriovenøs malformasjon | 99.41% | L4 | S0 | Pause |
| 3 | PAH assosiert med schistosomiasis | 99.30% | L5 | S0 | Pause |
| 5 | PAH assosiert med kronisk hemolytisk anemi | 99.30% | L5 | S0 | Pause |
| 7 | Malformasjonssyndrom med tann-/periodontal-komponent | 99.19% | L5 | S0 | Pause |
| 8 | Hypotrikose simplex av hodebunnen | 99.15% | L5 | S0 | Pause |
| 9 | Hypertrikose | 99.14% | L5 | S0 | Pause |
| 10 | Syndrom med Dandy-Walker-malformasjon | 99.12% | L5 | S0 | Pause |
Hvorfor er disse prediksjonene rimelige?
Detaljerte formelle virkningsmekanisme-data for ambrisentan er ikke tilstede i denne evidenspakken (datakløft). Basert på det som kan rekonstrueres fra hentet litteratur, er ambrisentan en selektiv endotelins type-A (ETA)-reseptorantagonist, del av reseptorantagonist-klassen (ERA) sammen med bosentan og macitentan. Dens etablerte effektivitet er ved PAH, der den blokkerer endotelins-1 (ET-1)-mediert pulmonal vaskulær glattmuskelkonstriksjon og remodellering (PMID 28425346, 35412560).
Hvorfor de sterkeste kandidatene er fornuftige: PAH assosiert med medfødt hjertesykdom (Eisenmenger-fysiologi) og PAH assosiert med bindevevssykdom (hovedsakelig systemisk sklerose) er ikke biologisk distinkte sykdommer fra den godkjente indikasjonen — begge er WHO Gruppe 1 PAH-undertyper. De deler samme kjernpatofysiologi (pulmonal arteriolar remodellering drevet av skjærspenning eller vaskulær inflammasjon, med ET-1-oppregulering) som ambrisentan-etiketten allerede adresserer. Dette reflekteres i evidensen: AMBITION-prøvens CTD-PAH-undergruppe-analyser (PMID 32161055, 28039187), ARIES-E CTD-PAH-undergruppen (PMID 27492539), og den dedikerte EDITA-RCT ved systemisk-sklerose-assosiert PAH (PMID 31655622) brukte alle ambrisentan direkte i disse populasjonene. Tilsvarende viser pediatriske og voksne CHD-PAH/Eisenmenger-syndrom-data (PMID 21371683, og den fullførte pediatriske utvidelsesstudie NCT01342952) direkte on-label-tilstøtende bruk.
Hvorfor de svakere kandidatene er tvil: I motsetning deler HIV-assosiert PAH WHO Gruppe 1-mekanistisk klassifisering men mangler for øyeblikket en ambrisentan-spesifikk studie (den ene identifiserte fase 3-studien, NCT00709956, testet faktisk iloprost i en blandet populasjon som bare inkluderte noen ambrisentan-bakgrunnpasienter) — derav et "Forskningsspørsmål" snarere enn "Fortsett"-stadium. Pulmonal arteriovenøs malformasjon (PAVM), i kontrast, er en strukturell arteriovenøs shunt-lidelse, mekanistisk uavhengig av ET-1-drevet vasokonstriksjon/remodellering; dens eneste støttereference er en caserapport av en pasient med arvebasert hemorhagisk telangiektasi som tilfeldigvis også hadde PAH — evidens for behandling av samtidig PAH, ikke PAVM selv. De gjenværende seks kandidatene (schistosomiasis-PAH, hemolytisk-anemi-PAH, periodontal malformasjonssyndrom, hypotrikose, hypertrikose, Dandy-Walker-malformasjon) har null klinisk studie- eller litteraturstøtte og, for ikke-PAH-oppføringene, ingen plausibel mekanistisk kobling til ET-1-antagonisme i det hele tatt — disse tolkes best som kunnskapsgrafs-embedding-artefakter snarere enn genuine ompurposering-signaler.
Klinisk studie- og litteraturevidents etter indikasjon
1. PAH Assosiert med Bindevevssykdom (Rang 6 — L1, Fortsett med sikkerhetstiltak)
Kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Innrullering | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01042158 | Fase 4 | Fullført | 25 | Ambrisentan + tadalafil kombinasjonsterapi ved systemisk-sklerose-spektrum-PAH (PAH-SSD); vurderte 6MWD, NYHA-klasse, hemodynamikk |
| NCT02290613 | Fase 2 | Fullført | 38 | EDITA-studie — tidlig ambrisentan-behandling av grenseverdi mPAP ved systemisk sklerose, RCT-proof-of-concept |
| NCT02885012 | Fase 4 | Avbrutt | 3 | Bytte fra bosentan/macitentan til ambrisentan ved CTD-PAH; avbrutt med veldig liten n, begrenser tolkningsmuligheter |
Litteratur
| PMID | År | Type | Journal | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| 32161055 | 2020 | RCT post-hoc (AMBITION) | Annals of the Rheumatic Diseases | Initiell ambrisentan+tadalafil-kombinasjon overgår monoterapi ved CTD-PAH-subpopulasjon |
| 23906950 | 2013 | Metaanalyse | BMJ Open | Metaanalyse av kliniske studier for CTD-PAH-behandling |
| 26360334 | 2015 | Kohort (RCT-avledet) | Am J Respir Crit Care Med | Up-front ambrisentan+tadalafil-kombinasjonsterapi ved skleroderm-assosiert PAH |
| 31655622 | 2019 | RCT | Arthritis Research & Therapy | EDITA-studie: ambrisentan reduserer mPAP ved mildt forhøyet PH assosiert med systemisk sklerose |
| 27492539 | 2016 | Undergruppe-analyse (ARIES-E) | Respiratory Medicine | 3-års effektivitet/sikkerhet av ambrisentan spesifikt ved CTD-PAH |
| 28039187 | 2017 | Undergruppe-analyse (AMBITION) | Annals of the Rheumatic Diseases | Initiell ambrisentan+tadalafil-kombinasjon ved CTD-PAH-undergruppe |
| 38378970 | 2024 | Systematisk review/metaanalyse | Internal and Emergency Medicine | Behandlingsresultater for CTD-PAH på tvers av RCT-undergruppe-/post-hoc-data |
| 37765060 | 2023 | Review | Pharmaceuticals (Basel) | Nylige fremskritt innen CTD-PAH-behandling |
| 21119190 | 2010 | Review/Kohort | European Respiratory Review | Tidlig intervensjon ved SSc-assosiert PAH som sykdomsbehandlings-essensiell |
| 29282676 | 2018 | Post-markedsovervåking | Clinical Drug Investigation | Sikkerhet/effektivitet i den virkelige verden av ambrisentan (Volibris) hos 702 PAH-pasienter |
(10 ytterligere referanser med lavere prioritet for generell-PAH review/register ble hentet men utelatt her for relevans.)
2. PAH Assosiert med Medfødt Hjertesykdom (Rang 2 — L1, Fortsett med sikkerhetstiltak)
Kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Innrullering | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01884675 | Fase 3 | Avbrutt | 33 | Ambrisentan vs. placebo ved inoperabel KTEPH; avbrutt — årsak (innrullering vs. sikkerhet) krever verifisering |
| NCT01808313 | Fase 3 | Fullført | 134 | Åpen-label-studie av ambrisentan på treningskapasitet (6MWT) hos kinesiske PAH-pasienter |
| NCT01342952 | Fase 2 | Fullført | 38 | Langsiktig åpen-label-utvidelse av ambrisentan ved pediatrisk PAH (hovedsakelig CHD-drevet populasjon) |
| NCT01894022 | Fase 3 | Avbrutt | 19 | Åpen-label langsiktig sikkerhetutvidelse av ambrisentan ved inoperabel KTEPH |
| NCT01332331 | Fase 2 | Avbrutt | 41 | Høy- vs. lav-dose ambrisentan (vektjustert) ved pediatrisk PAH |
| NCT02688387 | Fase 1 | Fullført | 112 | Relativ biotilgjengelighet av fast-dose ambrisentan+tadalafil-kombinasjoner |
| NCT04095286 | Fase 1 | Fullført | 29 | PK/biotilgjengelighet av en lavere-dose pediatrisk ambrisentan-formulering |
| NCT00593905 | N/A | Trukket | 0 | Farmakogenetikk av ERA-respons ved PAH; trukket, ingen data generert |
| NCT01383083 | N/A | Ukjent | 42 | Iloprost (ikke ambrisentan) effekter ved PAH-CHD/Eisenmenger — populasjonsrelevant bare, ikke direkte legemiddelevidans |
Litteratur
| PMID | År | Type | Journal | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| 21371683 | 2011 | Kohort | American Journal of Cardiology | Direkte ambrisentan-bruk ved Eisenmenger-syndrom-kohort; forbedret hvile-/treningshemodynamikk |
| 18333354 | 2007 | Review | Rom J Intern Med | Forvaltning av PAH assosiert med medfødt hjertesykdom |
| 31096477 | 2019 | Systematisk review/metaanalyse | Medicine | PAH-spesifikk legemiddelterapi-posisjonering ved Eisenmenger-syndrom |
| 34921523 | 2022 | Kohort | Pediatric Pulmonology | Sikkerhet/tolerabilitet i den virkelige verden av ambrisentan+tadalafil-kombinasjon ved pediatrisk PH |
| 35412560 | 2022 | Review | JAMA | Generell PAH-diagnose- og behandlingsoversikt |
| 21852894 | 2009 | Kohort | Progress in Pediatric Cardiology | Ikke-CHD pediatriske PAH-etiologier (kontrastref) |
| 22104452 | 2011 | Register/Kohort | Postgraduate Medicine | Erfaring med voksent medfødt hjertesykdom-PAH-program (Texas) |
| 22621693 | 2012 | Review | Drugs | PAH-behandlingsoversikt på tvers av APAH-etiologier inkludert CHD |
| 26223872 | 2015 | Review | Indian Journal of Pediatrics | Behandlingskonsepter for pediatrisk pulmonal hypertensjon |
| 24787237 | 2014 | Kohort | Ther Adv Respir Dis | Ambrisentan-klinisk bruk/tolerabilitet ved et bredt PH-henvisningssenter |
(8 ytterligere referanser, inkludert en om et annet legemiddel (sotatercept) og flere generelle registre, ble utelatt for relevans.)
3. PAH Assosiert med HIV-Infeksjon (Rang 4 — L2, Forskningsspørsmål)
Kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Innrullering | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00709956 | Fase 3 | Fullført | 64 | Crossover-studie av add-on iloprost ved PAH (idiopatisk/familiær/HIV/legemiddel-relatert); pasienter på bakgrunnsbosentan, ambrisentan, eller sildenafil — ikke en ambrisentan-spesifikk HIV-PAH-studie |
Litteratur
| PMID | År | Type | Journal | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| 26897508 | 2016 | Kohort | Medicina Clinica | Kliniske/molekylære karakteristikker ved 4 HIV-assosierte PAH-tilfeller |
| 24787237 | 2014 | Kohort | Ther Adv Respir Dis | Ambrisentan-klinisk bruk/tolerabilitet ved et bredt PH-henvisningssenter |
| 25560124 | 2015 | Caserapport | Obstetrics and Gynecology | HIV-assosiert PAH diagnostisert postpartum |
| 31090367 | 2019 | Register | Terapevticheskii Arkhiv | Nasjonalt PAH-register (Russland), generelle prevalens-/terapidata |
4. Pulmonal Arteriovenøs Malformasjon (Rang 1 — L4, Pause)
For øyeblikket ingen relaterte kliniske studier registrert.
| PMID | År | Type | Journal | Nøkkelfunn |
|---|---|---|---|---|
| 33969094 | 2021 | Caserapport | World Journal of Clinical Cases | HHT-pasient med samtidig PAH behandlet etter PAH-protokoll; ikke evidens for effektivitet ved PAVM selv |
5. Gjenværende kandidater (Ranger 3, 5, 7–10 — L5, Pause)
- PAH assosiert med schistosomiasis (Rang 3) og PAH assosiert med kronisk hemolytisk anemi (Rang 5): For øyeblikket ingen relaterte kliniske studier registrert og ingen relatert litteratur tilgjengelig. Mekanistisk plausibel (begge er WHO Gruppe 1/5 PAH), men rent modell-predikert med null støttende data; hemolytisk-sykdom-populasjoner (f.eks. sekelcellesykdom) har også teoretisk thrombose-risikokonsern med ERA-er som ville trenge dedikert sikkerhetsvurdering.
- Malformasjonssyndrom med tann-/periodontal-komponent (Rang 7): 20 periodontologi-publikasjoner ble hentet, men ingen refererer til ambrisentan eller endotelins-veien — denne parringen vurderes som kunskapsgraf-støy, ikke et genuint signal.
- Hypotrikose simplex av hodebunnen (Rang 8), Hypertrikose (Rang 9), Dandy-Walker-malformasjonssyndrom (Rang 10): For øyeblikket ingen relaterte kliniske studier registrert og ingen relatert litteratur tilgjengelig. Ingen plausibel mekanistisk kobling til ET-1-reseptorantagonisme.
Markedsinformasjon for Norge
Ambrisentan er ikke for øyeblikket markedsført i Norge — 0 autorisasjoner er registrert på fil, og ingen lisensposter er tilgjengelig for oppsummering.
Sikkerhetshensyn
Vennligst se pakningsvedlegget for sikkerhetsinformasjon. Ingen legemiddel-advarsler, kontraindikasjoner, eller interaksjonsdata kunne hentes inn i denne evidenspakken; innhenting av TFDA-pakningsvedlegg er flagget som en blokkerende datakløft (se Neste trinn).
Konklusjon og Neste trinn
Beslutning: Fortsett med sikkerhetstiltak (kun for PAH assosiert med medfødt hjertesykdom og PAH assosiert med bindevevssykdom) / Pause (for alle øvrige 8 kandidater)
Begrunnelse:
- PAH-CHD og PAH-CTD er mekanistisk ukjennbar fra ambrisentan-kjernegodkjent PAH-indikasjon (begge WHO Gruppe 1-undertyper) og er støttet av L1-evidens — flere fullførte fase 2–4-studier, en EDITA-RCT, og AMBITION/ARIES-E-undergruppeanalyser.
- HIV-PAH forblir et Forskningsspørsmål (L2) — plausibel mekanisme, men den eneste identifiserte fase 3-studien testet et annet legemiddel (iloprost) i en blandet bakgrunns-terapi-populasjon, ikke ambrisentan spesifikt.
- De gjenværende sju kandidatene (PAVM, schistosomiasis-PAH, hemolytisk-anemi-PAH, periodontal malformasjonssyndrom, hypotrikose, hypertrikose, Dandy-Walker-malformasjon) mangler noen klinisk studie- eller litteraturstøtte, og flere mangler noen troverdig mekanistisk begrunnelse; disse bør ikke avansere videre på dette tidspunktet.
For å fortsette, kreves følgende:
- TFDA-pakningsvedlegg (advarsler/kontraindikasjoner) — for øyeblikket en blokkerende kløft som hindrer inntreden i S1-sikkerhetstilitial-vurdering (DG001)
- DrugBank-sourced virkningsmekanisme-detalj for å styrke den mekanistiske begrunnelsen-skriving (DG002)
- Verifisering av avbruddårsaker for de avbrutte CHD-PAH-studiene (NCT01884675, NCT01894022, NCT01332331) — for å skille innrullering-drevne avbrudd fra effektivitet/sikkerhet-drevne
- Rute/doseformkompatibilitet-sjekk mot Norges regulatoriske krav (for øyeblikket merket "ventende" for alle kandidatindikasjoner)
- Bekreftelse av hvorvidt NCT00709956 og NCT01383083 (begge tester ikke-ambrisentan-legemidler, iloprost) bør omklassifiseres som populasjons-kontekstevidans snarere enn direkte legemiddelevidans
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.