Arsenic Trioxide
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Arsenictrioksid: Fra akutt promyelocyttleukemi til myelodysplastisk syndrom
Oppsummering
Arsenictrioksid er et cytostatikum som opprinnelig brukes til behandling av akutt promyelocyttleukemi. TxGNN-modellen predikerer at det kan ha effekt ved myelodysplastisk syndrom (MDS), den best underbygde av de ti predikerte indikasjonene, med 19 kliniske studier og 20 publikasjoner i dataene som er samlet inn for denne rapporten. Evidensen er konsistent, men ikke avgjørende: de fleste studiene er små eller avsluttet tidlig, og ingen fase 3-studie har testet legemidlet spesifikt ved MDS.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Akutt promyelocyttleukemi |
| Predikert ny indikasjon | Myelodysplastisk syndrom (rangert som nr. 6 av 10 predikerte indikasjoner; se merknad nedenfor) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,91 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Status på det norske markedet | Kun trukket tilbake (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 3 (alle kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetsrammer) |
Merknad om valg av indikasjon: Den høyest rangerte prediksjonen (uklassifisert myelodysplastisk syndrom, 99,93 %) har ingen studier eller litteratur og er kun en modellprediksjon (L5, Hold). Rapporten fokuserer derfor på MDS, som har tydeligst støtte. Øvrige prediksjoner omtales kort under «Andre predikerte indikasjoner».
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanismen er for tiden ikke tilgjengelige. Basert på kjent informasjon er arsenictrioksid et etablert middel mot akutt promyelocyttleukemi, og mekanistisk kan det være aktuelt også ved MDS.
Litteraturen beskriver at arsenictrioksid induserer apoptose i MDS-celler (via NF-κB/FLIP og modulering av BCL2-familien), fremmer differensiering og har epigenetiske effekter. Det er også påvist synergi med hypometylerende midler (decitabin, azacitidin) og askorbinsyre.
Både akutt promyelocyttleukemi og MDS er klonale sykdommer i bloddannende celler i benmargen, og MDS kan gå over i akutt myelogen leukemi. Det gir et biologisk grunnlag for at et middel som virker på leukemiske myeloide celler også kan ha effekt ved MDS. En oversiktsartikkel angir at arsenictrioksid er effektivt hos om lag 20 % av pasienter med MDS.
Klinisk studiedokumentasjon
Utvalg av de mest relevante studiene (av 19 koblede studier):
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00251511 | Fase 2 | Avsluttet tidlig | 60 | Arsenictrioksid + talidomid ved MDS; største MDS-spesifikke studie |
| NCT00093366 | Fase 1/2 | Fullført | 32 | Arsenictrioksid + etanercept ved avansert MDS |
| NCT00671697 | Fase 1 | Fullført | 13 | Intravenøs decitabin + arsenictrioksid + askorbinsyre ved MDS og AML; sikkerhet og dosering |
| NCT00621023 | Fase 2 | Fullført | 7 | Pilotstudie: decitabin + arsenictrioksid + askorbinsyre ved MDS |
| NCT00195104 | Fase 1/2 | Fullført | 87 | Arsenictrioksid + lavdose cytarabin ved høyrisiko-MDS og AML med dårlig prognose |
| NCT02190695 | Fase 2 | Fullført | 92 | Randomisert: decitabin alene vs. + karboplatin vs. + arsenikk ved residiverende/refraktær og eldre AML og MDS |
| NCT00274781 | Fase 2 | Fullført | 30 | Arsenictrioksid + gemtuzumab ozogamicin ved avansert MDS |
| NCT06670222 | Fase 1 | Rekrutterer | 24 | Oralt arsenikk ved lavrisiko-MDS etter svikt på ESA og luspatercept |
| NCT06778187 | Fase 2 | Rekrutterer | 30 | Oralt arsenictrioksid (Arsenol) + askorbinsyre ved TP53-mutert myeloid malignitet |
| NCT07737769 | Fase 1 | Ikke åpnet for rekruttering ennå | 20 | TP53-reaktivering etter allogen stamcelletransplantasjon ved AML/MDS |
Fase 3-studien NCT03377725 (decitabin + arsenictrioksid ved MDS) ble trukket tilbake uten deltakere.
Litteraturdokumentasjon
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 37908176 | 2023 | Systematisk oversikt/nettverksmetaanalyse | Hematology | Vurderer effekt og bivirkninger av arsenictrioksid-regimer ved MDS; tidligere studier er små med motstridende konklusjoner |
| 20956016 | 2011 | Fase I/II-studie | Leukemia Research | Arsenictrioksid + lavdose cytarabin hos 49 pasienter: komplett remisjon hos 17 %, dødelighet 8 % første 4 uker |
| 17920679 | 2008 | Klinisk studie | Leukemia Research | Arsenictrioksid, talidomid og retinsyre ved høyrisiko-MDS |
| 20425329 | 2006 | Oversikt | Curr Hematol Malig Rep | Arsenictrioksid virker pro-apoptotisk, antiproliferativt og antiangiogent ved MDS |
| 18282365 | 2007 | Oversikt | Clin Lymphoma Myeloma | Nye data for arsenictrioksid ved leukemier og MDS |
| 12886236 | 2003 | Oversikt | Leukemia | Muligheter for arsenictrioksid ved MDS |
| 22964015 | 2012 | Mekanistisk/klinisk | J Hematol Oncol | Arsenictrioksid og askorbinsyre påvirker BCL2-familiens gener i benmarg hos MDS-pasienter |
| 16105982 | 2005 | Prekliniske/mekanistiske data | Blood | NF-κB og FLIP i arsenictrioksid-indusert apoptose ved MDS |
| 38816179 | 2024 | Prekliniske data | Immunopharmacol Immunotoxicol | Immunologiske endringer etter realgar og arsenictrioksid i musemodell av MDS |
| 41398777 | 2025 | Prekliniske data | Medicine | Triptolid + arsenictrioksid induserer apoptose i MDS-celler via hemming av NF-κB |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005218 | Arsenic trioxide medac | Ikke oppgitt | Akutt promyelocyttleukemi |
| EMEA/H/C/000388 | Trisenox | Ikke oppgitt | Akutt promyelocyttleukemi |
| EMEA/H/C/005175 | Arsenic trioxide Accord | Ikke oppgitt | Akutt promyelocyttleukemi |
Alle tre tillatelsene er kansellert, og det finnes ingen gyldige tillatelser for tiden.
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk/antineoplastisk middel (arsenikkforbindelse) |
| Risiko for myelosuppresjon | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Emetogenisitet | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus, lever- og nyrefunksjon, elektrolytter (kalium, magnesium) og EKG/QT-tid, på bakgrunn av kontraindikasjonene i kunnskapsgrafen |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gjeldende regler for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Sikkerhetshensyn
Advarsler og kontraindikasjoner fra pakningsvedlegget mangler i datagrunnlaget; se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): langt QT-syndrom (inkludert familiær form), torsades de pointes, nyresykdom, leversykdom, galleblæresykdom, pyoureter, kaliummangel og atrioventrikulært blokk.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert. De viktigste er av alvorlighetsgrad «Major»:
- Amfotericin B (inkl. lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal form)
- Hydrokortison
- Cisaprid
- Klaritromycin
- Dolasetron
- Granisetron
- Levofloksacin
Flere av disse er knyttet til QT-forlengelse. Moderate interaksjoner omfatter blant annet famotidin, loperamid og ulike avføringsmidler (bisakodyl, laktulose, laktitol, magnesiumhydroksid og -citrat, glyserin, lakserolje).
Andre predikerte indikasjoner
| Indikasjon | Score | Evidensnivå | Vurdering |
|---|---|---|---|
| Uklassifisert MDS | 99,93 % | L5 | Ingen studier; kun modellprediksjon (Hold) |
| Refraktær cytopeni hos barn | 99,93 % | L4 | Kun én avsluttet voksenstudie med 5 pasienter; indirekte støtte (Hold) |
| Alvorlig medfødt hypokrom anemi med ringsideroblaster | 99,93 % | L5 | Ingen åpenbar mekanistisk kobling (Hold) |
| Aregenerativ anemi (aplastisk anemi) | 99,92 % | L2 | Små kliniske rapporter om bedret blodproduksjon ved refraktær alvorlig aplastisk anemi, men en studie ble avsluttet tidlig pga. manglende respons; studiene er ikke direkte på tilstanden (forskningsspørsmål) |
| Delesjon av lange arm av kromosom 5 | 99,92 % | L5 | Cytogenetisk avvik, ikke egen sykdom (Hold) |
| Ewing-sarkom | 99,89 % | L3 | Kun prekliniske data og én fase 2-studie ved pediatriske solide svulster (forskningsspørsmål) |
| Dermatofibrosarcoma protuberans | 99,77 % | L5 | Ingen evidens (Hold) |
| Liposarkom | 99,75 % | L5 | Ingen evidens (Hold) |
| Ovarielt myksoid liposarkom | 99,70 % | L5 | Ingen evidens (Hold) |
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: For MDS finnes mange fase 1- og fase 2-studier, inkludert kombinasjoner med hypometylerende midler, og en systematisk oversikt fra 2023, noe som gir konsistent men ikke avgjørende støtte. De fleste studiene er små eller avsluttet tidlig, ingen fase 3-studie er gjennomført, og de ti prediksjonene ellers har svak eller ingen evidens.
For å gå videre trengs:
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datamangel som må løses før sikkerhetsvurdering)
- Detaljerte data om virkningsmekanisme
- Sikkerhetsplan med særlig vekt på QT-forlengelse, elektrolyttkontroll og interaksjoner
- Avklaring av markedssituasjonen i Norge, siden alle tillatelser er kansellert
- Resultater fra pågående studier (NCT06670222, NCT06778187) og en kontrollert studie som kan avgjøre effekten ved MDS
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.