Bosentan
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 9 stk. |
Innholdsfortegnelse
Bosentan: Fra pulmonal hypertensjon og systemisk sklerose til revmatoid artritt
Oppsummering i én setning
Bosentan er en dobbel endotelinreseptorantagonist (ETA/ETB) som opprinnelig brukes mot pulmonal arteriell hypertensjon og systemisk sklerose. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan ha effekt ved revmatoid artritt, men denne retningen støttes foreløpig kun av prekliniske dyrestudier og ingen registrerte kliniske studier.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Pulmonal hypertensjon; systemisk sklerose |
| Predikert ny indikasjon | Revmatoid artritt |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,80 % |
| Evidensnivå | L4 |
| Markedsstatus i Norge | Kun tilbakekalte/avsluttede godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 2 (begge kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om bosentans detaljerte virkningsmekanisme var ikke tilgjengelig i dataene som er samlet inn for denne rapporten. Basert på kjent informasjon er bosentan en dobbel ETA/ETB-reseptorantagonist, og effekten er etablert ved pulmonal hypertensjon og systemisk sklerose.
Endotelin-1 bidrar til synovial inflammasjon, angiogenese og vaskulær dysfunksjon. I prekliniske modeller (kollagen-indusert og zymosan-indusert artritt hos mus) reduserer bosentan leddsmerte (hypernocisepsjon) og inflammatoriske mediatorer som TNF-alfa og LTB4. Dette gir en plausibel mekanistisk kobling til revmatoid artritt.
Det er viktig å merke seg at mesteparten av humanlitteraturen gjelder pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med bindevevssykdom, ikke leddsykdom ved revmatoid artritt. Det finnes ingen kliniske studier på revmatoid artritt.
Klinisk studieevidens
Det er for øyeblikket ingen relaterte kliniske studier registrert.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 22249931 | 2012 | Preklinisk (musemodell) | Inflammation Research | Bosentan bedret kollagen-indusert artritt; TNF-α har rolle i induksjon av endotelinsystemets gener |
| 18515326 | 2008 | Preklinisk (musemodell) | J Leukoc Biol | Endoteliner modulerer inflammatorisk reaksjon i zymosan-indusert artritt via LTB4, TNF-alfa og CXCL-1 |
| 16766656 | 2006 | Preklinisk (ikke bosentan-spesifikk) | PNAS | IL-15-indusert hypernocisepsjon ble hemmet av dobbel ETA/ETB-antagonist |
| 24268012 | 2014 | Oversikt | Rheum Dis Clin North Am | PAH ved bindevevssykdom gir høy morbiditet og dårlig prognose; flere behandlingsalternativer |
| 16218473 | 2005 | Oversikt | Lupus | PAH som komplikasjon av bindevevssykdom, i mindre grad revmatoid artritt |
| 19487226 | 2009 | Oversikt | Rheumatology (Oxford) | Vaskulopati og PAH ved SLE og Sjögren |
| 20054770 | 2009 | Kasuistikk | Kardiologia Polska | Eisenmenger syndrom behandlet med bosentan hos jente som tilfeldig også fikk juvenil revmatoid artritt; ikke en effekt på artritt |
| 19969421 | 2010 | Preklinisk (ikke bosentan-spesifikk) | Pain | IL-17 medierer leddhypernocisepsjon i antigen-indusert artritt |
| 19851110 | 2010 | Oversikt | Curr Opin Rheumatol | Revmatiske hudsykdommer og behandling |
| 21165350 | 2010 | Oversikt | Can Respir J | Behandling av pulmonal hypertensjon ved bindevevssykdom og interstitiell lungesykdom |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002644 | Stayveer | Ikke oppgitt | Pulmonal hypertensjon; systemisk sklerose (kansellert) |
| EMEA/H/C/000401 | Tracleer | Ikke oppgitt | Systemisk sklerose; pulmonal hypertensjon (kansellert) |
Begge godkjenningene er kansellert, og det finnes ingen gyldige godkjenninger i dataene.
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner/risikotilstander fra kunnskapsgrafen (ikke preparatomtale): leversvikt, leversykdom, galleblæresykdom, trombocytopeni, kongestiv hjertesvikt, anemi (inkl. makrocytær anemi), hyperbilirubinemi (inkl. arvelig), Gilberts syndrom, legemiddelindusert leverskade, lungeødem og pulmonal venookklusiv sykdom.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner funnet i databasen; de 20 første som ble gjennomgått er alle av moderat alvorlighetsgrad. Eksempler: hydrokortison, deksametason, betametason, triamcinolon, pioglitazon, aprepitant, metronidazol, cimetidin, cisaprid, klaritromycin, klotrimazol, samt SGLT2-hemmere (kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin) og sulfonylurea (acetoheksamid, klorpropamid).
Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Støtten for revmatoid artritt er begrenset til prekliniske dyremodeller, uten kliniske studier. Det finnes heller ingen gyldig norsk markedsføringstillatelse. Høy modellscore alene er ikke tilstrekkelig.
For å gå videre kreves:
- Kliniske studier (minst fase 2) på revmatoid artritt
- Detaljerte data om virkningsmekanisme
- Gjennomgang av preparatomtale for advarsler og kontraindikasjoner, særlig med tanke på leverfunksjon
- Avklaring av markedsstatus i Norge
Andre prediksjoner av interesse
Blant de øvrige prediksjonene er begrenset systemisk sklerose (score 99,65 %, evidensnivå L3) best støttet, med systematisk oversikt og meta-analyse (2023) og retningslinjer for digitale sår og Raynauds fenomen. Siden PAH ved systemisk sklerose allerede er en opprinnelig indikasjon, er det bare digitale sår og hud-/Raynaud-manifestasjoner som utgjør et reelt nytt bruksområde. Dette bør vurderes som et forskningsspørsmål. De øvrige prediksjonene (blant annet brachydaktyli-syndaktyli-syndrom, pseudoxanthoma elasticum forme fruste, kyfoskoliotisk hjertesykdom, elastom, urinsyregikt og hypertrikose) har kun modellstøtte eller ingen relevant evidens og anbefales satt på vent.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.