Busulfan
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Busulfan: Fra hematopoetisk stamcelletransplantasjon til myelodysplastisk syndrom
Oppsummering i én setning
Busulfan er et alkylerende cellegiftmiddel som opprinnelig brukes som kondisjoneringsbehandling før hematopoetisk stamcelletransplantasjon. TxGNN-modellen forutsier at det kan være nyttig ved myelodysplastisk syndrom (MDS), og dette støttes av flere fase 2-studier, to fase 3-studier og flere randomiserte publikasjoner. Bruken gjelder som en del av transplantasjonskondisjoneringen, ikke som selvstendig MDS-behandling.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Hematopoetisk stamcelletransplantasjon |
| Predikert ny indikasjon | Myelodysplastisk syndrom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,62 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun trukket tilbake (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 1 (trukket tilbake) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med forbehold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme (MOA) er for tiden ikke tilgjengelig i dataene som er samlet for denne rapporten. Basert på kjent informasjon er busulfan et alkylerende middel som brukes som ryggrad i myeloablativ eller dosereduserte kondisjoneringsregimer før allogen stamcelletransplantasjon. Effekten ved transplantasjon er godt etablert, og mekanistisk kan den være anvendelig ved MDS.
Allogen stamcelletransplantasjon er den eneste potensielt kurative behandlingen for MDS. Busulfan fjerner den ondartede klonale bloddannelsen og skaper plass i benmargen slik at donorceller kan feste seg. Dette adresserer direkte den underliggende MDS-patologien. Busulfan kombineres ofte med fludarabin, klofarabin, kladribin eller venetoklaks. Publiserte randomiserte sammenligninger (treosulfan mot busulfan) støtter at busulfan fungerer som referansemiddel for kondisjonering.
Viktig: Bruken er som en komponent i transplantasjon, ikke som selvstendig MDS-behandling.
Klinisk studieevidens
Et utvalg av de mest relevante studiene for MDS (opptil 10):
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00005866 | Fase 3 | Fullført | 240 | Randomisert sammenligning av busulfan-TBI mot cyklofosfamid-TBI ved avansert MDS eller MDS-relatert AML |
| NCT00822393 | Fase 3 | Fullført | 570 | Treosulfanbasert kondisjonering mot dosereduserte busulfanregimer ved AML/MDS hos pasienter uegnet for standard kondisjonering |
| NCT04708054 | Fase 2/3 | Rekrutterer | 324 | Venetoklaks lagt til fraksjonert busulfanregime ved høyrisiko AML og MDS |
| NCT05453552 | Fase 2/3 | Ukjent | 242 | G-CSF+decitabin+BUCY mot G-CSF+decitabin+BF ved høyrisiko MDS |
| NCT00502905 | Fase 2 | Fullført | 200 | Høydose IV busulfan og fludarabin med allogen transplantasjon ved AML og MDS |
| NCT02250937 | Fase 2 | Aktiv, ikke rekrutterer | 116 | Venetoklaks med sekvensiell busulfan, kladribin og fludarabin før allogen transplantasjon ved AML og MDS |
| NCT01168219 | Fase 2 | Fullført | 68 | Azacitidin tillagt dosereduserte kondisjonering (busulfan, fludarabin, ATG) ved MDS og eldre AML-pasienter |
| NCT01643668 | Fase 2 | Fullført | 34 | Dosereduserte busulfan/klofarabin-kondisjonering før allogen transplantasjon |
| NCT01056614 | Fase 2 | Fullført | 23 | Fludarabin og målstyrt IV busulfan ved myeloide maligniteter |
| NCT06247917 | Fase 2 | Ukjent | 59 | FLU-BU-MEL-kondisjonering ved MDS |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 36702138 | 2023 | RCT (fase 3) | Lancet Haematol | G-CSF, decitabin og busulfan-cyklofosfamid mot busulfan-cyklofosfamid for å redusere tilbakefall ved MDS og sekundær AML |
| 31606445 | 2020 | RCT (fase 3) | Lancet Haematol | Treosulfan mot dosereduserte busulfan, begge med fludarabin, hos eldre pasienter med AML/MDS (ikke-underlegenhet) |
| 35617104 | 2022 | Sluttanalyse av randomisert studie | Am J Hematol | Treosulfan forbedret utfall sammenlignet med dosereduserte busulfan hos eldre AML/MDS-pasienter |
| 42285355 | 2026 | RCT (fase 2) | Transplant Cell Ther | To fraksjoneringsskjemaer for myeloablativ busulfan med fludarabin og kladribin ved AML/MDS |
| 33425740 | 2020 | Systematisk oversikt/metaanalyse | Front Oncol | Langtidsutfall for treosulfan- mot busulfanbasert kondisjonering ved MDS og AML |
| 34692485 | 2021 | Metaanalyse av RCT-er | Front Oncol | Dosereduserte mot myeloablativ kondisjonering ved AML og MDS |
| 40079242 | 2025 | Oversikt | Am J Hematol | Allogen stamcelletransplantasjon ved myelofibrose og MDS |
| 34489555 | 2021 | Registerstudie | Bone Marrow Transplant | Fludarabin/busulfan mot busulfan/cyklofosfamid som myeloablativ kondisjonering ved MDS |
| 38197938 | 2024 | Kohort (fase 1) | Blood Adv | Vedlikeholdsbehandling med venetoklaks/azacitidin etter Ven/FluBu2-transplantasjon ved høyrisiko MDS/AML |
| 37856098 | 2024 | Risikovurdering | Pediatr Blood Cancer | Evidensbasert vurdering av risiko for sekundær malignitet etter busulfaneksponering |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002806 | Busulfan Fresenius Kabi | Ikke oppgitt | Hematopoetisk stamcelletransplantasjon (status: trukket tilbake) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk middel (alkylerende) |
| Risiko for benmargssuppresjon | Høy. Ved myeloablative doser er målet fullstendig benmargsablasjon, og stamcellestøtte er nødvendig |
| Emetogenisitet | Moderat til høy (anbefalt vurdering etter produktinformasjon) |
| Overvåkingspunkter | Fullstendig blodtelling med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, elektrolytter. Vurder målstyrt dosering via legemiddelkonsentrasjon |
| Håndteringsbeskyttelse | Må følge regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Detaljerte data fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner) er ikke tilgjengelige i dataene som er samlet for denne rapporten. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
- Sykdomsrelaterte kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparattekst): Kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter busulfan til følgende tilstander: epilepsi, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, anemi (inkludert makrocytær anemi og Fanconi-anemi), hyperglykemi, soppinfeksjoner og dermatofytose, infeksjonssykdom generelt, kaliummangel, hyperurikemi og lungefibrose (inkludert postinflammatorisk). Disse må verifiseres mot preparatomtalen.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert. Blant de oppførte er:
- Alvorlig (Major): metronidazol
- Moderat: aprepitant, mikonazol
- Mindre: levofloksacin
- Flere øvrige (blant annet amfotericin B, vankomycin, deksametason, prednisolon, pantoprazol, omeprazol, ondansetron, granisetron) har ukjent alvorlighetsgrad.
- Langtidsrisiko: Litteraturen omtaler risiko for sekundær malignitet og langtidskomplikasjoner hos barn etter busulfanbasert kondisjonering.
Andre predikerte indikasjoner (kort oversikt)
| Rangering | Indikasjon | Evidensnivå | Anbefaling |
|---|---|---|---|
| 2 | Refraktær cytopeni hos barn | L3 | Forskningsspørsmål |
| 3 | Uklassifisert MDS | L3 | Forskningsspørsmål |
| 4 | Delesjon av lang arm på kromosom 5 | L5 | Hold |
| 5 | Aregenerativ anemi (f.eks. aplastisk anemi) | L1 | Proceed with Guardrails (men evidensen er indirekte, se merknad) |
| 6 | Alvorlig medfødt hypokrom anemi med ringsideroblaster | L5 | Hold |
| 7 | HIV-infeksjon | L3 | Forskningsspørsmål |
| 8–10 | Nevroutviklingsforstyrrelse, seboreisk keratose, felint ervervet immunsviktsyndrom | L5 | Hold |
Merknad til aregenerativ anemi: L1-nivået hviler hovedsakelig på en fase 3-studie (NCT00005866) som trolig inkluderte pasienter med hematologisk malignitet, ikke marginsvikt. Anvendeligheten er derfor indirekte.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsett med forbehold)
Begrunnelse:
- Flere fase 2-studier, to fullførte fase 3-studier (NCT00005866, NCT00822393) og randomiserte publikasjoner viser at busulfan er en etablert kondisjoneringskomponent ved MDS-transplantasjon. Dette er likevel bruk som del av transplantasjon, og ikke selvstendig MDS-behandling.
- Det finnes ingen gyldig norsk markedsføringstillatelse (kun én trukket tilbake), og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre kreves følgende:
- Hente og analysere preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner), da dette er en blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening
- Supplere data om virkningsmekanisme (MOA), for eksempel fra DrugBank
- Avklare regulatorisk status og tilgjengelig produkt i Norge
- Plan for sikkerhetsovervåking, inkludert målstyrt dosering, benmargssuppresjon, veno-okklusiv leversykdom og langtidsrisiko
- Verifisere de kunnskapsgrafbaserte kontraindikasjonene mot preparatomtalen
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.