Cholic Acid
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Kolsyre: Fra fordøyelsessykdommer og medfødte metabolske sykdommer til HIV-infeksjon
Oppsummering
Kolsyre (cholic acid) er en gallesyre som brukes til å behandle sjeldne forstyrrelser i gallesyresyntesen. Legemidlet er markedsført i Europa under navnet Orphacol. TxGNN-modellen forutsier at det kan ha effekt mot HIV-infeksjon, men det finnes ingen kliniske studier og bare 5 publikasjoner. Disse er hovedsakelig prekliniske eller indirekte, og én av dem peker i motsatt retning.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Fordøyelsessykdommer; medfødte metabolske sykdommer (gallesyresyntesedefekter) |
| Predikert ny indikasjon | HIV-infeksjon (HIV infectious disease) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,79 % |
| Evidensnivå | L4 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert/trukket tilbake |
| Antall godkjenninger | 1 (ingen gyldige) |
| Anbefalt beslutning | Hold (avvente) |
Hvorfor er denne prediksjonen (ikke) rimelig?
Data om virkningsmekanisme er for tiden ikke tilgjengelig i selve legemiddeldatabasen. Farmakologidata viser likevel at kolsyre er en naturlig gallesyre og binder seg til reseptorene GPBA (TGR5) og farnesoid X-reseptoren (FXR). Disse styrer gallesyre-, lipid- og energiomsetning. Ved syntesedefekter erstatter kolsyre den manglende gallesyren og reduserer toksiske mellomprodukter.
Koblingen til HIV er svak. Gallesyrer er ikke kjent som antivirale midler i klinisk praksis. Det finnes to indirekte laboratoriefunn:
- En studie fra 1993 viste at natriumkolat hadde sæddrepende og antiviral (anti-HIV-1) aktivitet in vitro, som del av en vaginal svamp med flere virkestoffer.
- En studie fra 2006 viste at aminofunksjonaliserte kolsyrederivater økte HIV-1-replikasjon og dannelse av syncytier i T-celler. Dette peker i motsatt retning.
De motstridende signalene og fraværet av kliniske data gjør at den høye modellscoren ikke er underbygd av evidens.
Klinisk evidens
Foreløpig er det ikke registrert noen relaterte kliniske studier.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 7688380 | 1993 | Preklinisk/prevensjonsstudie | Human Reproduction | Natriumkolat viste sæddrepende og anti-HIV-1-aktivitet in vitro; en vaginal svamp (Protectaid) ble utviklet som prevensjonsmiddel |
| 16610808 | 2006 | In vitro | Journal of Medicinal Chemistry | Nye kolsyrederivater økte HIV-1-replikasjon og syncytiedannelse i T-celler (motsatt av antiviral effekt) |
| 20030469 | 2010 | Observasjonsstudie | Pharmacotherapy | Målte gallesyrenivåer i plasma hos HIV-pasienter på proteasehemmere. Ikke en terapeutisk studie |
| 7848210 | 1994 | Oversikt | Aust NZ J Obstet Gynaecol | Fremtidens prevensjonsmidler og beskyttelse mot hiv og andre seksuelt overførbare sykdommer. Ingen direkte data om kolsyre |
| 8849197 | 1995 | Oversikt | Ann Acad Med Singapore | Barrieremetoder mot unnfangelse og smitte. Ingen direkte data om kolsyre |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/001250 | Orphacol (Theravia) | Ikke oppgitt | Fordøyelsessykdommer; medfødte metabolske sykdommer (status: avregistrert) |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (PrimeKG, ikke preparatomtale): leversykdom, galleblæresykdom, diarésykdom, kolestase, godartet tilbakevendende intrahepatisk kolestase, familiær intrahepatisk kolestase, blindtarmbetennelse, sklerosende kolangitt, primær biliær kolangitt og Reynolds syndrom.
- Legemiddelinteraksjoner: 12 oppføringer ble funnet, hvorav 10 er av moderat alvorlighetsgrad:
- Gallesyrebindere: kolestyramin, kolesevelam og kolestipol
- Antacida og slimhinnebeskyttende midler: aluminiumhydroksid og sukralfat
- Andre: ciklosporin, fenobarbital, ribociklib, sorafenib og tipranavir (en HIV-proteasehemmer, relevant for den predikerte indikasjonen)
- Farmakologiske mål: kolsyre er ligand for reseptorene GPBA og FXR.
For øvrig sikkerhetsinformasjon, se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse:
- Evidensen for HIV er kun preklinisk og indirekte, og ett funn tyder på økt viral replikasjon. Det finnes ingen kliniske studier.
- Orphacol er i tillegg avregistrert i Norge.
For å gå videre kreves:
- Eksperimentelle data (celle- og dyremodeller) som viser en reproduserbar antiviral effekt av kolsyre selv, ikke av derivater.
- Avklaring av motstridende funn om HIV-replikasjon.
- Detaljert mekanismedata og sikkerhetsdata fra preparatomtalen.
- En vurdering av interaksjonen med proteasehemmere (blant annet tipranavir).
Merknad om øvrige prediksjoner: Blant de ti predikerte indikasjonene har «vitamin deficiency disorder» (evidensnivå L3) mest støtte, i form av kasuistikker og kohortstudier. Her er vitaminmangelen en sekundær følge av gallesyresyntesedefekter, altså den opprinnelige indikasjonen, og ikke en ny indikasjon. Resten av prediksjonene har evidensnivå L4–L5, med anbefalingen Hold.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.