Cilastatin
| Evidensnivå: L3 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Cilastatin: Fra gramnegative bakterieinfeksjoner til Staphylococcus aureus-infeksjon
Oppsummering i én setning
Cilastatin er en hemmer av enzymet dehydropeptidase-1 i nyrene. Det gis i fast kombinasjon med antibiotikumet imipenem, og var opprinnelig godkjent for gramnegative bakterieinfeksjoner. TxGNN-modellen predikerer at det kan være virksomt mot Staphylococcus aureus-infeksjon, men støtten er hovedsakelig indirekte: 1 klinisk studie (fase 4, usikker status) og 20 publikasjoner er funnet, og nesten alt gjelder imipenem/cilastatin som kombinasjon, ikke cilastatin alene.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Gramnegative bakterieinfeksjoner |
| Predikert ny indikasjon | Staphylococcus aureus-infeksjon |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,94 % |
| Evidensnivå | L3 |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevede godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 1 (opphevet) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelig i de innsamlede dataene. Ut fra kjent informasjon hemmer cilastatin dehydropeptidase-1 i nyretubuli og hindrer dermed nedbrytning av imipenem. Cilastatin har ingen egen antibakteriell aktivitet.
Prediksjonen er derfor ikke mekanistisk knyttet til cilastatin selv. Eventuell effekt mot S. aureus, inkludert MRSA-kombinasjoner, skyldes imipenem. Koblingen er et farmakokinetisk partnerskap og ikke en cilastatin-spesifikk mekanisme. Cilastatins nyrebeskyttende effekt (redusert nefrotoksisitet) kan være av tilleggsinteresse.
Den høye modellscoren bør tolkes med denne begrensningen in mente.
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01356472 | Fase 4 | Ukjent | 60 | Linezolid alene eller kombinert med karbapenem mot MRSA ved ventilatorassosiert lungebetennelse. Karbapenemet er ikke nødvendigvis imipenem/cilastatin, og designet kan ikke isolere cilastatins bidrag. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 3460521 | 1986 | Klinisk studie | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatin evaluert hos 23 pasienter med MSSA- og MRSA-infeksjoner (myke vev, endovaskulære og skjelettinfeksjoner) |
| 3859210 | 1985 | Klinisk studie | Am J Med | Imipenem/cilastatin ved bakteriell endokarditt hos 17 pasienter |
| 33020155 | 2020 | Kasuistikk/kommentar | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatin pluss fosfomycin som ny kombinasjon ved refraktær MRSA-infeksjon |
| 22196394 | 2012 | Oversikt | Int J Antimicrob Agents | Oversikt over MRSA-patogenese, behandling og resistens |
| 36804370 | 2023 | Oversikt | Int J Antimicrob Agents | Off-label bruk av antibiotika mot multiresistente bakterier, inkludert MRSA |
| 3378959 | 1988 | Dyrestudie | J Antimicrob Chemother | Imipenem/cilastatin sammenlignet med vankomycin ved eksperimentell MRSA-endokarditt hos kanin |
| 10588305 | 1999 | Laboratorie-/dyrestudie | J Antimicrob Chemother | Synergi mellom vankomycin og imipenem mot MRSA in vitro og i musemodell |
| 8072190 | 1994 | Klinisk studie | Jpn J Antibiot | Kombinasjon av arbekacin og imipenem/cilastatin mot MRSA med lavere MIC enn enkeltstoffene |
| 12878512 | 2003 | Dyrestudie | Antimicrob Agents Chemother | Imipenem/cilastatin var mindre virksomt enn vankomycin mot systemisk MRSA-infeksjon hos mus |
| 18649613 | 2008 | Oversikt | Am Fam Physician | Diabetiske fotinfeksjoner, der S. aureus er en hyppig patogen |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004808 | Recarbrio | Ikke oppgitt | Gramnegative bakterieinfeksjoner (status: opphevet) |
Sikkerhetsvurderinger
- Sykdommer med kontraindikasjonskobling i kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): epilepsi, nyresykdom, pyoureter, Clostridium difficile-kolitt og perinatal nekrotiserende enterokolitt.
- Legemiddelinteraksjoner: Det er registrert én farmakologisk interaksjon: cilastatin hemmer målproteinet dehydropeptidase-1. Dette er den tiltenkte virkningen og ikke en klinisk interaksjon.
Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Evidensen for S. aureus-infeksjon er hovedsakelig indirekte og gjelder imipenem/cilastatin som kombinasjon. Antibakteriell effekt tilskrives imipenem, ikke cilastatin. Den eneste kliniske studien er liten og har ukjent status, mens litteraturen domineres av eldre, ukontrollerte studier, dyrestudier og oversikter. Den eneste godkjenningen i Norge er opphevet.
For å gå videre kreves følgende:
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Sikkerhetsopplysninger fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner), som mangler og må innhentes før sikkerhetsvurdering
- Studier som kan skille cilastatins bidrag fra imipenems, eller en begrunnelse for hvorfor cilastatin alene skulle ha relevans
- En vurdering av om en nyrebeskyttende tilleggseffekt av cilastatin er verdt å utforske som egen hypotese
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.