Clofarabine
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Klofarabin: Fra akutt lymfoblastisk leukemi til myeloid leukemi
Oppsummering i én setning
Klofarabin er en purinnukleosidanalog som opprinnelig brukes mot prekursor-B/T-celle lymfoblastisk leukemi-lymfom (akutt lymfoblastisk leukemi, ALL). TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være effektivt ved myeloid leukemi. Dette støttes av 40 kliniske studier og 19 publikasjoner i de data som er satt sammen for rapporten, deriblant en fullført fase 3-studie med 727 pasienter og en fullført fase 3-studie med 326 pasienter.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Prekursor-celle lymfoblastisk leukemi-lymfom |
| Predikert ny indikasjon | Myeloid leukemi |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,88 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte mekanismedata (original MOA) er ikke tilgjengelige i databasen. Ut fra kjent informasjon er klofarabin en andregenerasjons purinnukleosidanalog, utviklet for å kombinere de beste egenskapene til fludarabin og kladribin. Den hemmer ribonukleotidreduktase og DNA-polymerase, reduserer tilgangen på deoksynukleosidtrifosfater som trengs for DNA-syntese, og induserer apoptose via mitokondriell signalvei.
Disse mekanismene virker på raskt delende blaster i bloddannende vev, uavhengig av om cellene er lymfoblastiske eller myeloide. Det er derfor biologisk plausibelt at effekten i ALL kan overføres til akutt myeloid leukemi (AML). Den svært høye TxGNN-scoren (0,999) stemmer overens med det kliniske signalet: klofarabin er studert i en stor mengde AML-studier, både som monoterapi og i kombinasjon med cytarabin, idarubicin, decitabin og i kondisjoneringsregimer før stamcelletransplantasjon.
Merk at «myeloid leukemi» her er en bred kategori. Evidensen gjelder hovedsakelig akutt myeloid leukemi hos eldre og residiverende/refraktær sykdom.
Evidens fra kliniske studier
Utvalg av de mest relevante studiene (av 40 registrerte for denne indikasjonen):
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT02085408 | Fase 3 | Fullført | 727 | Randomisert: klofarabin som induksjon og postremisjonsbehandling vs. standard daunorubicin + cytarabin, etterfulgt av decitabin-vedlikehold vs. observasjon hos eldre (≥60 år) med nydiagnostisert AML |
| NCT00317642 | Fase 3 | Fullført | 326 | Dobbeltblind, randomisert: klofarabin + cytarabin vs. cytarabin alene ved residiverende/refraktær AML hos pasienter ≥55 år |
| NCT01295307 | Fase 2 | Fullført | 86 | Klofarabin som salvage-behandling ved residiverende/refraktær AML |
| NCT01643668 | Fase 2 | Fullført | 34 | Redusert-intensitets kondisjonering med busulfan/klofarabin før allogen stamcelletransplantasjon |
| NCT01193400 | Fase 2 | Avsluttet | 75 | Klofarabin + lavdose cytarabin som induksjon og konsolidering hos AML-pasienter ≥60 år; begrenset av tidlig avslutning |
| NCT00067028 | Fase 2 | Fullført | 116 | Sammenligning av klofarabin med ara-C og/eller idarubicin ved residiverende AML, høygradig MDS eller CML i myeloid blastfase |
| NCT00469014 | Fase 2 | Fullført | 72 | Busulfan-fludarabin-klofarabin før allogen transplantasjon ved avansert refraktær AML, MDS og CML |
| NCT01101880 | Fase 2 | Fullført | 50 | Klofarabin + høydose cytarabin med G-CSF-priming hos nydiagnostisert AML (<65 år) |
| NCT00044889 | Fase 2 | Fullført | 40 | Åpen enarmet studie av klofarabin ved refraktær/residiverende AML hos voksne |
| NCT00299156 | Fase 2 | Fullført | 65 | Oralt klofarabin ukentlig ved myelodysplastisk syndrom |
Flere studier er små, avsluttet tidlig eller bruker klofarabin som del av et kondisjoneringsregime, noe som begrenser hva som kan sies om selve legemidlets bidrag.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 22957815 | 2013 | Oversikt | Leukemia & Lymphoma | Rollen til klofarabin i AML; hemmer ribonukleotidreduktase og DNA-polymerase og har bedre stabilitet enn forløperne |
| 25457773 | 2015 | Oversikt | Critical Reviews in Oncology/Hematology | Klofarabin i første- og andrelinjeprotokoller hos voksne med AML; monoterapi og kombinasjoner |
| 22170975 | 2012 | Oversikt | Annals of Pharmacotherapy | Effekt og tolerabilitet ved nydiagnostisert AML hos eldre |
| 19852733 | 2009 | Oversikt | Future Oncology | Betydelig aktivitet som monoterapi og trygg kombinasjon med andre midler |
| 16316309 | 2005 | Oversikt | Expert Opinion on Pharmacotherapy | Monoterapi-aktivitet ved akutte leukemier |
| 19463072 | 2009 | Oversikt | Expert Opinion on Pharmacotherapy | Klofarabin som nytt behandlingsalternativ ved AML |
| 36336258 | 2023 | Kliniske data | Transplantation and Cellular Therapy | Myeloablativ kondisjonering med klofarabin og busulfan ved aktive myeloide maligniteter |
| 21591997 | 2011 | Oversikt | Expert Opinion on Investigational Drugs | Klofarabin ved myelodysplastiske syndromer; kan i lave doser påvirke DNA-metylering |
| 17852710 | 2007 | Oversikt | Leukemia & Lymphoma | Tre mekanismer; forventet synergi med andre kjemoterapeutika |
| 24081220 | 2014 | Kasuistikk (sikkerhet) | J Oncol Pharm Pract | Klofarabinindusert nyretoksisitet hos pasient med refraktær AML |
Litteraturen består hovedsakelig av oversiktsartikler. De to store fase 3-studiene gir den sterkeste direkte evidensen, men det er ikke lagt ved publiserte resultater fra dem i dataene.
Markedsinformasjon for Norge
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000613 | Evoltra | Ikke oppgitt | Prekursor-celle lymfoblastisk leukemi-lymfom |
Tillatelsen er avregistrert (innehaver: Sanofi B.V.), og det finnes ingen gyldige tillatelser i Norge.
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk (purinnukleosidanalog/antimetabolitt) |
| Risiko for myelosuppresjon | Høy (kjent for kombinasjonsbruk; KG-data knytter legemidlet til nøytropeni, trombocytopeni, anemi og agranulocytose) |
| Emetogenisitetsklasse | Se preparatomtalen for detaljer |
| Overvåkingspunkter | Fullt blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon (inkl. bilirubin), blodtrykk, tegn på infeksjon |
| Håndteringsvern | Må følge gjeldende regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Det foreligger ingen advarsler eller kontraindikasjoner fra preparatomtale i dataene. Følgende er hentet fra kunnskapsgrafen (ikke fra merkingstekst) og bør verifiseres mot preparatomtalen:
- Kontraindikasjoner/risikotilstander (kunnskapsgraf): leversykdom, galleblæresykdom, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, anemi (inkl. makrocytær anemi), hyperbilirubinemi (inkl. Gilberts syndrom), hypotensjon, nyresvikt/uremi, kapillærlekkasjesyndrom, samt soppinfeksjoner, dermatofytose og infeksjonssykdommer generelt.
- Nyretoksisitet: Et publisert tilfelle beskriver klofarabinindusert nyreskade hos en pasient med AML.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er identifisert. De 20 som er listet er alle av moderat alvorlighetsgrad, bl.a. akarbose, pioglitazon, amfotericin B (inkl. lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal), bupropion, mesalazin, balsalazid, kenodeoksykolsyre, klaritromycin, klotrimazol, kanamycin, levofloksacin, minocyklin, naltrekson, neomycin, nikotinamid, nitisinon og olsalazin.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak)
Begrunnelse: To fullførte fase 3-studier (n=727 og n=326) og mange fase 2-studier støtter bruk ved myeloid leukemi, og mekanismen er biologisk rimelig. Evidensen er imidlertid blandet (mange små eller avsluttede studier, mye kombinasjonsbruk), legemidlet har betydelig toksisitetsprofil, og det finnes ingen gyldig norsk markedsføringstillatelse.
For å gå videre trengs følgende:
- Hente og gjennomgå publiserte resultater fra NCT02085408 og NCT00317642 (effekt, overlevelse, toksisitet)
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datagap som blokkerer sikkerhetsscreening)
- Detaljerte mekanismedata (MOA) fra DrugBank
- Avklare regulatorisk vei i Norge, siden Evoltra er avregistrert
- Plan for sikkerhetsovervåking (blodstatus, lever- og nyrefunksjon) og vurdering av interaksjoner og risikotilstander
Andre prediksjoner (kort): Prekursor lymfoblastisk lymfom/leukemi og akutt lymfoblastisk leukemi er i praksis den opprinnelige indikasjonen (L2, Proceed with Guardrails). Blastfase kronisk myelogen leukemi har L2-evidens, men stammer fra blandede akuttleukemistudier (Research Question). Ganglioneuroblastom, nevroblastom, retroperitoneal neoplasme, kronisk lymfatisk leukemi-subtyper og en sjelden vertebral/endokrin/T-celle-tilstand har kun modellprediksjon eller svært indirekte evidens (Hold).
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.