Clopidogrel
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 8 stk. |
Innholdsfortegnelse
Clopidogrel: Fra hjerte- og karsykdommer til migrene
Oppsummering
Clopidogrel er en blodplatehemmer (P2Y12-hemmer) som opprinnelig brukes til å forebygge aterotrombotiske hendelser ved hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom, hjerneslag og perifer karsykdom. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt ved migrene (høyest rangerte forslag: migrene med hjernestammeaura, deretter generell migrene). Det er best støtte for migrene med høyre-til-venstre-shunt/patent foramen ovale (PFO), med 6 kliniske studier og 20 publikasjoner for migrene som helhet. Det er ingen Fase 3-studie som tester clopidogrel direkte som migreneprofylakse.
Merk: Rapporten omfatter de åtte høyest rangerte forslagene fra modellen. Hovedvekten ligger på migrene (forslag nr. 2), som har klart sterkest evidens. Forslag nr. 1 (migrene med hjernestammeaura) har ingen egne registrerte studier.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Perifer karsykdom, hjerneslag, hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom (enkelte preparater også atrieflimmer) |
| Predikert ny indikasjon | Migrene (migrene med aura / PFO-assosiert migrene); modellens topprangerte forslag er migrene med hjernestammeaura |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,44 % (migrene med hjernestammeaura); 99,44 % (migrene) |
| Evidensnivå | L2 for migrene; L3 for migrene med hjernestammeaura |
| Status i Norge | Kun avregistrerte/trukne tillatelser (ingen gyldige) |
| Antall tillatelser | 16 (alle avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (for migrene med PFO, som forskningsspørsmål); Hold for øvrige forslag |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelige. Clopidogrel er en blodplatehemmer som blokkerer P2Y12-reseptoren og dermed ADP-avhengig blodplateaktivering. Effekten er godt dokumentert ved hjerte- og karsykdommer.
Den mulige koblingen til migrene går via blodplateaktivering og paradoksale mikroemboli, særlig hos pasienter med patent foramen ovale (PFO) eller andre høyre-til-venstre-shunter. Slike mikroemboli, og frigjøring av vasoaktive stoffer som serotonin fra blodplater, kan utløse kortikal spredende depresjon, som antas å ligge bak migreneaura. Flere kasuistikker og kohortstudier viser at migrene som oppstår eller forverres etter lukking av atrieseptumdefekt, bedres med clopidogrel.
For de øvrige forslagene (artrose, tendinitt, myositt, revmatoid artritt) finnes det ingen overbevisende mekanistisk begrunnelse. For revmatoid artritt peker litteraturen snarere mot en mulig skadesignal (clopidogrel-assosiert inflammatorisk artritt).
Klinisk studieevidens
Studier for migrene (forslag nr. 2):
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00799045 | Fase 4 | Fullført | 220 | CANOA: clopidogrel i tillegg til aspirin for å forebygge nyoppstått migrene etter transkateter-lukking av atrieseptumdefekt |
| NCT05546320 | Fase 2 | Fullført | 1000 | COMPETE: antikoagulasjon vs. blodplatehemmer vs. migrenemedisin ved migrene med PFO |
| NCT02938182 | Fase 4 | Ukjent | 50 | Clopidogrel som profylakse ved migrene med høyre-til-venstre-shunt; liten studie med begrenset pålitelighet |
| NCT04946734 | Fase 3 | Aktiv, ikke rekrutterende | 440 | SPRING: PFO-lukking vs. medikamenter ved migrene (kun indirekte relevans for clopidogrel) |
| NCT00562289 | Fase 3 | Fullført | 664 | CLOSE: PFO-lukking eller antikoagulasjon vs. blodplatehemmer for å forebygge slagresidiv; migrene er ikke primært endepunkt |
| NCT04100135 | Ikke relevant | Avsluttet | 7 | Septumokkluder ved migrene; avsluttet tidlig og uten clopidogrel |
For migrene med hjernestammeaura, artrose, tendinitt, myositt og revmatoid artritt er det ingen registrerte kliniske studier.
Litteraturevidens
Utvalg for migrene:
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 42526943 | 2026 | RCT | BMJ | Multisenter, åpen, aktivt kontrollert studie av antitrombotisk behandling ved migrene med PFO |
| 26551304 | 2015 | RCT | JAMA | CANOA: clopidogrel + aspirin vs. aspirin alene etter lukking av atrieseptumdefekt |
| 32965476 | 2021 | RCT | JAMA Cardiology | CANOA ettårsresultater etter seponering av clopidogrel ved 3 måneder |
| 24836213 | 2014 | RCT (pilot) | Cephalalgia | Pilotstudie av clopidogrel som migreneprofylakse |
| 39989443 | 2025 | Systematisk oversikt | Headache | Vurdering av antitrombotika i migreneforebygging; forsiktig om samlet evidensstyrke |
| 40144614 | 2025 | Systematisk oversikt | Indian J Thorac Cardiovasc Surg | Nyoppstått hodepine etter lukking av atrieseptumdefekt |
| 32848048 | 2020 | Kohort | J Investig Med | Clopidogrel som tilleggsprofylakse ved legemiddelresistent migrene med PFO |
| 30478066 | 2018 | Retrospektiv kohort | Neurology | Tienopyridinbehandling hos migrenepasienter med PFO |
| 24770421 | 2014 | Retrospektiv gjennomgang | Cephalalgia | Clopidogrel som primærbehandling ved migrene med høyre-til-venstre-shunt |
| 16103551 | 2005 | Kohort | Heart | Clopidogrel reduserer migrene med aura etter lukking av PFO/atrieseptumdefekt |
For de øvrige forslagene er litteraturen i hovedsak ikke klinisk evidens for nytte. Eksempler: en kohortstudie tyder på lavere artroserisiko med tikagrelor enn med clopidogrel (PMID 32564514), og for revmatoid artritt er det rapportert clopidogrel-assosiert inflammatorisk artritt (PMID 38107217).
Markedsinformasjon for Norge
Alle 16 tillatelser er avregistrert, og ingen er gyldige. Eksempler (opptil 5):
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000174 | Plavix | Ikke oppgitt | Hjerneslag, perifer karsykdom, atrieflimmer, hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom |
| EMEA/H/C/000175 | Iscover | Ikke oppgitt | Hjerneslag, perifer karsykdom, atrieflimmer, hjerteinfarkt, akutt koronarsyndrom |
| EMEA/H/C/001143 | DuoPlavin | Ikke oppgitt | Akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt |
| EMEA/H/C/001058 | Zyllt | Ikke oppgitt | Perifer karsykdom, hjerneslag, akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt |
| EMEA/H/C/001059 | Grepid | Ikke oppgitt | Perifer karsykdom, hjerneslag, hjerteinfarkt |
Sikkerhetsvurderinger
Mulige kontraindikasjoner (fra kunnskapsgrafen, ikke fra preparatomtale): akutt leversvikt, hepatitt, blodkoagulasjonssykdom, skade/traume, trombocytopenisk purpura, aktivt magesår og intrakraniell blødning.
Legemiddelinteraksjoner (100 registrert; utvalg):
- Alvorlig (Major): rabeprazol, omeprazol, esomeprazol (protonpumpehemmere, via CYP2C19), pioglitazon, loperamid, repaglinid
- Moderat: acetylsalisylsyre, bupropion, morfin, cimetidin, klaritromycin, lansoprazol, pantoprazol, opium, fenfluramin, deksfenfluramin, eluxadolin, sibutramin
- Mindre: deksansoprazol, glimepirid
Blødningsrisiko er en sentral bekymring, spesielt ved kombinasjon med acetylsalisylsyre eller NSAID. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon, da data fra preparatomtalen ikke var tilgjengelige for denne rapporten.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (kun for migrene, særlig migrene med PFO/høyre-til-venstre-shunt, som forskningsspørsmål). Hold for migrene med hjernestammeaura, artrose, tendinitt, myositt, revmatoid artritt og artroserisiko.
Begrunnelse:
- For migrene finnes det randomiserte studier (CANOA, pilot-RCT, COMPETE/BMJ 2026), men resultatene er heterogene, mye av evidensen gjelder etter lukking av septumdefekt, og ingen Fase 3-studie tester clopidogrel direkte som migreneprofylakse.
- De øvrige forslagene mangler mekanistisk begrunnelse og klinisk evidens, og for revmatoid artritt finnes det et mulig skadesignal.
For å gå videre trengs følgende:
- Gjennomgang av resultatene fra COMPETE/BMJ-studien (2026) for clopidogrel-armen spesielt
- En dedikert randomisert Fase 3-studie av clopidogrel som migreneprofylakse i en tydelig definert populasjon (PFO/høyre-til-venstre-shunt)
- Data om virkningsmekanisme og fullstendig sikkerhetsinformasjon fra preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner)
- Blødningsrisikovurdering og plan for håndtering av interaksjoner (særlig protonpumpehemmere og acetylsalisylsyre)
- Avklaring av regulatorisk vei i Norge, siden alle tillatelser for clopidogrel er avregistrert
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.