Dantrolene
| Evidensnivå: L3 | Predikerte indikasjoner: 9 stk. |
Innholdsfortegnelse
- Dantrolene
- Dantrolen: Fra malign hypertermi til malign hypertermi (mottakelighet) – og beslektede RYR1-myopatier
Dantrolen: Fra malign hypertermi til malign hypertermi (mottakelighet) – og beslektede RYR1-myopatier
Enkeltsetningssammendrag
Dantrolen er et muskelavslappende legemiddel som opprinnelig er godkjent for behandling av malign hypertermi. TxGNN-modellen predikerer at det kan være effektivt ved «malign hypertermi, mottakelighet for» (høyeste rangerte prediksjon), med en prediksjonsscore på over 99,9 %. Dette støttes av 0 kliniske studier og 18 publikasjoner (hovedsakelig oversiktsartikler og kliniske retningslinjer). Prediksjonen er i praksis en bekreftelse av den eksisterende indikasjonen, ikke en reell ny bruk.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Malign hypertermi |
| Predikert ny indikasjon | Malign hypertermi, mottakelighet for (malignant hyperthermia, susceptibility to) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,93 % |
| Evidensnivå | L3 |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevede (kansellerte) godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 1 (0 gyldige, 1 kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetsrammer) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte mekanismedata (original MOA) er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Basert på kjent informasjon er dantrolen en antagonist av ryanodinreseptor 1 (RYR1) og hemmer overdreven kalsiumfrigjøring fra sarkoplasmatisk retikulum i skjelettmuskulatur. Denne mekanismen ligger til grunn for patofysiologien ved malign hypertermi. En studie fra 2017 (PMID 28373535) indikerer dessuten at dantrolen krever Mg²⁺ for å stoppe malign hypertermi.
Den predikerte indikasjonen er i all hovedsak den samme som den opprinnelige: akuttbehandling og forebygging hos pasienter som er genetisk mottakelige. Behandlingen er støttet av konsensusretningslinjer (Association of Anaesthetists 2020, PMID 33399225; European Malignant Hyperthermia Group 2021, PMID 33131754). Det finnes ingen registrerte kliniske studier, siden randomiserte studier ikke er gjennomførbare ved en livstruende nødsituasjon. Evidensnivået gjenspeiler derfor tilgjengelige data (oversikter, retningslinjer, observasjonsdata) og ikke svakere effekt.
Modellen rangerer også flere RYR1-relaterte tilstander høyt (King-Denborough syndrom, sentral kjernemyopati (central core), multiminicore-sykdom, centronukleær myopati). Her er koblingen primært at pasientene har økt risiko for malign hypertermi, noe som støtter forebygging av hypertermikriser, ikke nødvendigvis behandling av selve myopatien. Prediksjonene for periodisk paralyse (hypokalemisk og tyreotoksisk) mangler støttende data og er spekulative.
Klinisk studiedokumentasjon
Foreløpig er det ingen relaterte kliniske studier registrert.
Litteraturdokumentasjon
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 33399225 | 2021 | Retningslinje | Anaesthesia | Retningslinje 2020 fra Association of Anaesthetists for malign hypertermi |
| 33131754 | 2021 | Retningslinje | British Journal of Anaesthesia | Konsensus fra European MH Group om perioperativ håndtering av mistenkte/mottakelige pasienter; ingen interventionsstudier tilgjengelig |
| 26238698 | 2015 | Oversikt | Orphanet J Rare Dis | Oversikt over MH som farmakogenetisk skjelettmuskelsykdom |
| 39171998 | 2024 | Oversikt | Critical Care Medicine | Narrativ oversikt over epidemiologi og behandling hos kritisk syke med MH |
| 32008650 | 2020 | Oversikt | Anesthesiology Clinics | Oppdatering om MH; bedret dødelighet med tidlig diagnose og behandling |
| 28373535 | 2017 | Prekliniske/mekanistisk | PNAS | Dantrolen krever Mg²⁺ for å stoppe malign hypertermi |
| 25989378 | 2015 | Oversikt | Acta Anaesthesiol Scand | Skandinavisk oppdatering; RYR1-mutasjoner i de fleste tilfeller |
| 9538480 | 1998 | Oversikt | Postgrad Med J | Dantrolennatrium beskrevet som endelig behandling |
Tilleggslitteratur for relaterte tilstander (King-Denborough syndrom, sentral kjernemyopati, centronukleær myopati) består av kasuistikker, genetiske og funksjonelle studier, f.eks. PMID 1508238, 27918309, 9539627 og 28687594.
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006009 | Agilus | Ikke oppgitt | Malign hypertermi |
Godkjenningen (innehaver: Norgine B.V.) er registrert som kansellert. Tilgjengelighet av produktet bør verifiseres regionalt.
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner (fra kunnskapsgraf, ikke preparatomtale): leversykdom, gallblæresykdom, myopati, muskelsykdom, skjelettmuskelsykdom, familiær periodisk paralyse, lungesykdom og en sjelden lungesykdom (utgått klassifisering).
- Legemiddelinteraksjoner: 72 interaksjoner identifisert. Viktigste:
- Alvorlige (Major): morfin, morfin (liposomal)
- Moderate: dronabinol, metoklopramid, nabilon, naltrekson, opium, sibutramin, etanol, prometazin
- Interaksjoner med ukjent alvorlighetsgrad inkluderer bl.a. pantoprazol, metformin, omeprazol, lansoprazol, simvastatin, ranitidin, famotidin, glipizid, klaritromycin og klopidogrel.
- Merknad: En case-rapport (PMID 9212158) omtaler dantrolens sikkerhet hos pasient med alvorlig kardiomyopati.
Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon, inkludert advarsler.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetsrammer)
Begrunnelse: Dantrolen er etablert standardbehandling for malign hypertermi, støttet av internasjonale retningslinjer, og den høyest rangerte prediksjonen sammenfaller med den opprinnelige indikasjonen. For de øvrige RYR1-relaterte tilstandene (King-Denborough, sentral kjernemyopati, centronukleær myopati) gjelder evidensen kun forebygging av MH-kriser og er ikke et bevis på sykdomsmodifiserende effekt. Disse bør betraktes som forskningsspørsmål, mens prediksjonene for multiminicore-sykdom, kongenital multicore-myopati og periodisk paralyse bør settes på vent (Hold).
For å gå videre trengs følgende:
- Verifisere produkttilgjengelighet i Norge, siden eneste registrerte godkjenning er kansellert
- Innhente advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen (kritisk datamangel for sikkerhetsscreening)
- Innhente detaljerte mekanismedata (MOA), f.eks. fra DrugBank
- Vurdere interaksjonsprofilen, særlig med opioider (morfin), og leverfunksjon ved bruk
- For RYR1-myopatier: kontrollerte data på pasientrelevante utfall utover MH-forebygging
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.