Darunavir
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 4 stk. |
Innholdsfortegnelse
Darunavir: Fra hiv-infeksjon til simian immunsviktvirus-infeksjon
Oppsummering i én setning
Darunavir er en hiv-proteasehemmer som opprinnelig brukes til behandling av hiv-infeksjon. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være virksomt mot simian immunsviktvirus-infeksjon (SIV). Støtten består av 4 publikasjoner fra dyrestudier (makaker) og ingen kliniske studier. Det er i praksis en utvidelse av den opprinnelige hiv-indikasjonen til en dyremodell, ikke en reell ny sykdom hos mennesker.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Hiv-infeksjon |
| Predikert ny indikasjon | Simian immunsviktvirus-infeksjon |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,97 % |
| Evidensnivå | L4 |
| Markedsstatus i Norge | Kun trukket tilbake (alle autorisasjoner kansellert) |
| Antall autorisasjoner | 5 |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelig i de innsamlede dataene. Darunavir er likevel kjent som en hemmer av hiv-1-proteasen, og effekten ved hiv-infeksjon er etablert.
SIV er et lentivirus som er nært beslektet med hiv, så aktivitet mot SIV-protease er mekanistisk plausibel. Den høye scoren gjenspeiler trolig likhet i kunnskapsgrafen mellom hiv-relaterte noder, ikke selvstendig klinisk evidens.
Den tilgjengelige litteraturen består av studier på makaker der kombinasjonsregimer av antiretroviral behandling (ART) ble testet, delvis sammen med tilleggsstoffer (auranofin, en histondeacetylasehemmer). Darunavirs bidrag kan ikke isoleres ut fra titlene. Det intensiverte ART-regimet i PMID 22737073 kan inneholde en proteasehemmer, men dette må verifiseres i fulltekst.
Øvrige predikerte indikasjoner er svakere. Felin ervervet immunsviktsyndrom (FIV) har ingen studier, og FIV-protease skiller seg strukturelt fra hiv-1-protease. For en sjelden nevroutviklingsforstyrrelse finnes ingen identifiserbar mekanistisk kobling, og scoren er trolig en artefakt i kunnskapsgrafen. «Obsolete familial combined hyperlipidemia» er et utgått sykdomsbegrep, og proteasehemmere gir tvert imot dyslipidemi som bivirkning.
Evidens fra kliniske studier
Foreløpig er ingen relevante kliniske studier registrert.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 25033210 | 2014 | Prekliniske dyrestudie | PloS one | SIV-infiserte kinesiske rhesusaper behandlet med suppressiv kombinasjons-ART og histondeacetylasehemmeren SAHA i 3 uker, som modell for virale reservoarer |
| 26150024 | 2016 | Prekliniske dyrestudie | AIDS research and human retroviruses | Sammenligning av to koformulerte injiserbare ART-regimer hos SIV-infiserte rhesusaper |
| 21505294 | 2011 | Prekliniske dyrestudie | AIDS | Gullforbindelsen auranofin som tillegg til ART begrenset det virale reservoaret i apemodell |
| 22737073 | 2012 | Prekliniske dyrestudie | PLoS pathogens | Høyintensivt multilegemiddel-ART ga langvarig virussuppresjon og begrenset viralt reservoar i SIV-modell |
Markedsinformasjon for Norge
| Autorisasjonsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004273 | Darunavir Krka | Ikke oppgitt | Hiv-infeksjon |
| EMEA/H/C/004068 | Darunavir Viatris (tidligere Darunavir Mylan) | Ikke oppgitt | Hiv-infeksjon |
| EMEA/H/C/000707 | Prezista | Ikke oppgitt | Hiv-infeksjon |
| EMEA/H/C/002819 | Rezolsta | Ikke oppgitt | Hiv-infeksjon |
| EMEA/H/C/004391 | Symtuza | Ikke oppgitt | Hiv-infeksjon |
Alle fem autorisasjonene er kansellert.
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): leversvikt, leversykdom, cirrose, kronisk hepatitt B- og C-infeksjon, gallblæresykdom, hyperglykemi, diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, hypertriglyseridemi og hemofili.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er identifisert. Blant de viste er én alvorlig (Major): cisaprid. Mange er av moderat grad, blant annet:
- Antidiabetika: acarbose, metformin, pioglitazon, alogliptin, albiglutid, kanagliflozin, dapagliflozin, saksagliptin, klorpropamid, acetoheksamid
- Kortikosteroider: hydrokortison, triamcinolon, deksametason, betametason, budesonid
- Andre: aprepitant, klaritromycin
Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Evidensen er kun prekliniske dyrestudier (L4) der darunavirs enkeltbidrag ikke kan skilles ut, og ingen kliniske studier finnes. Prediksjonen er dessuten i praksis en dyremodell-utvidelse av den eksisterende hiv-indikasjonen, uten reell ny humanmedisinsk nytte. Alle norske autorisasjoner er kansellert.
For å gå videre kreves følgende:
- Informasjon om virkningsmekanisme (MOA)
- Preparatomtalens advarsler og kontraindikasjoner (mangler i dataene og blokkerer sikkerhetsscreening)
- Fulltekstgjennomgang av makakkstudiene for å avklare om darunavir inngikk i regimene og hva det bidro med
- Avklaring av om det finnes et reelt humanmedisinsk behov som rettferdiggjør videre arbeid
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.