Dasatinib
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Dasatinib: Fra kronisk myelogen leukemi til Ewing-sarkom
Oppsummering i én setning
Dasatinib er en tyrosinkinasehemmer som opprinnelig brukes mot Philadelphia-kromosompositiv kronisk myelogen leukemi og akutt lymfoblastisk leukemi. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan ha effekt mot Ewing-sarkom, men dette er en tidlig forskningshypotese: de to kliniske studiene er små eller blandede (7 og 366 pasienter), og litteraturen er for det meste prekliniske studier og oversiktsartikler. Den nest høyest rangerte prediksjonen, myeloid leukemi, har klart sterkere evidens (flere fase 3-studier), men ligger tett opp mot den eksisterende indikasjonen.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Prekursor-B-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom; kronisk myelogen leukemi, BCR-ABL-positiv |
| Predikert ny indikasjon | Ewing-sarkom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,90 % |
| Evidensnivå | L2 (ifølge de innsamlede dataene; se merknad under) |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrerte (cancelled) godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 2 (begge avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (forskningsspørsmål) |
Merknad om evidensnivå: L2 forutsetter en fullført randomisert fase 2/3-studie. Den fullførte fase 2-studien (NCT00464620) er enarmet og omfatter blandede sarkomtyper, og en oversiktsartikkel rapporterer at dasatinib som monoterapi ikke virket ved Ewing-sarkom og rabdomyosarkom. Reell evidens for Ewing-sarkom er derfor svakere enn nivået tilsier.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme var ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Dasatinib er imidlertid kjent som en multikinasehemmer som blokkerer BCR-ABL og SRC-familiekinaser (samt c-KIT og PDGFR). Effekten ved BCR-ABL-drevet leukemi er godt dokumentert.
Mekanismen er plausibel for Ewing-sarkom: SRC-signalering driver invadopodiedannelse, migrasjon og invasjon i Ewing-sarkommodeller. Prekliniske studier viser antiproliferativ og antimigratorisk aktivitet av dasatinib i Ewing-sarkom- og neuroblastomcellelinjer, og FAK-Src-komplekset er foreslått som terapeutisk mål.
Den kliniske effekten er derimot ikke bekreftet. En oversiktsartikkel (PMID 35655525) beskriver at dasatinib som monoterapi i en fase 2-studie ikke viste effekt ved Ewing-sarkom og rabdomyosarkom. Kombinasjonsstrategier, som RIST-regimet (rapamycin, irinotekan, dasatinib, temozolomid), er under utforsking.
Kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00788125 | Fase 1/2 | Avsluttet | 7 | Dasatinib sammen med ifosfamid, karboplatin og etoposid hos barn; avsluttet tidlig med få pasienter, derfor lite informasjon om effekt og sikkerhet |
| NCT00464620 | Fase 2 | Fullført | 366 | Dasatinib som monoterapi ved avanserte sarkomer (responsrate og 6 måneders progresjonsfri overlevelse); blandede subtyper, ikke spesifikk for Ewing-sarkom, og resultater er ikke oppgitt i datagrunnlaget |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 42804591 | 2026 | Kasuistikkserie | J Pediatr Hematol Oncol | Erfaringer med RIST-basert multimodal behandling (inkl. dasatinib) ved tilbakefall av Ewing-sarkom ved ett senter |
| 35655525 | 2022 | Oversikt | Sarcoma | Målretting mot FAK-Src ved DSRCT, Ewing-sarkom og rabdomyosarkom; dasatinib som monoterapi hadde ikke effekt i disse subtypene |
| 26170970 | 2015 | Oversikt | Oncol Lett | Src-signalering i sarkom og Src som mulig legemiddelmål |
| 18202781 | 2008 | In vitro | Oncol Rep | Antiproliferativ og antimigratorisk aktivitet av dasatinib i neuroblastom- og Ewing-sarkomcellelinjer |
| 17363602 | 2007 | In vitro | Cancer Res | Dasatinib hemmer migrasjon og invasjon i sarkomcellelinjer og induserer apoptose i bensarkomceller som er avhengige av SRC |
| 27566104 | 2016 | In vitro | Neoplasia | Mikromiljøstress gir Src-avhengig aktivering av invadopodier og cellemigrasjon i Ewing-sarkom |
| 31521948 | 2019 | In vitro | Neoplasia | Tenascin C og Src samarbeider om invadopodiedannelse i Ewing-sarkom |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006251 | Dasatinib Accord Healthcare (avregistrert) | Ikke oppgitt | Prekursor-B-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom; kronisk myelogen leukemi, BCR-ABL-positiv |
| EMEA/H/C/000709 | Sprycel (avregistrert) | Ikke oppgitt | Prekursor-B-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom; kronisk myelogen leukemi, BCR-ABL-positiv |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Klassifisering | Målrettet behandling (tyrosinkinasehemmer) |
| Risiko for myelosuppresjon | Kunnskapsgrunnlaget angir nøytropeni, trombocytopeni og anemi som relevante tilstander (se sikkerhetsavsnittet); detaljer må hentes fra preparatomtalen |
| Emetogenisk klassifisering | Se preparatomtalen |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, elektrolytter og QT-intervall |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gjeldende regler for håndtering av cytostatika/antineoplastiske legemidler |
Sikkerhetshensyn
Informasjon fra preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner) mangler i datagrunnlaget. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
- Mulige kontraindikasjoner (fra TxGNNs kunnskapsgraf, ikke fra preparattekst): langt QT-syndrom (inkl. familiært), torsades de pointes, leversykdom, galleblæresykdom, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, anemi, hjertesvikt, hjerteinfarkt, hjernblødning, aktiv magesår, perikardeffusjon.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er identifisert; de viktigste er:
- Alvorlige (Major): famotidin, ranitidin, cimetidin, omeprazol, rabeprazol (syrehemmere som kan redusere opptak), deksametason, acetylsalisylsyre og klaritromycin.
- Moderate: hydrokortison, loperamid, aprepitant, bisakodyl, budesonid, magnesiumoksid, aluminiumhydroksid, kalsiumkarbonat, polyetylenglykol, sakssagliptin og lakserolje.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold (forskningsspørsmål)
Begrunnelse: Mekanismen (SRC-hemming) er plausibel og støttes av prekliniske data, men de kliniske dataene er begrenset til én liten, terminert studie og én blandet sarkomstudie, og en oversikt rapporterer manglende effekt som monoterapi ved Ewing-sarkom. Legemidlet er dessuten kun avregistrert på det norske markedet, og sikkerhetsdata fra preparatomtale mangler (blokkerende datagap).
Dette trengs for å gå videre:
- Hente og analysere preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner) for å fullføre sikkerhetsscreening
- Innhente detaljerte data om virkningsmekanisme (f.eks. fra DrugBank)
- Finne resultater fra NCT00464620, spesielt for Ewing-sarkom-undergruppen
- Vurdere kombinasjonsregimer (f.eks. RIST) i kontrollerte studier
- Avklare markedsstatus i Norge og tilgang til legemidlet
Andre prediksjoner (kort):
- Myeloid leukemi (evidensnivå L1, Proceed with Guardrails): støttet av blant annet DASISION (5-årsresultater) og flere fase 3-studier ved KML, men dette er i stor grad en indikasjon innenfor eller tett opp mot eksisterende godkjenning. Resultatene fra fase 3-studien ved CBF-AML (PMID 41490515) var ikke tilgjengelige i datagrunnlaget.
- Liposarkom og dermatofibrosarcoma protuberans (L4, Hold): kun prekliniske eller indirekte data.
- Øvrige prediksjoner (L5, Hold): ingen kliniske studier eller litteratur, kun beregnet prediksjon.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.