Defibrotide
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Defibrotid: Fra hepatisk veno-okklusiv sykdom til pseudo-von Willebrands sykdom
Oppsummering i én setning
Defibrotid er et legemiddel som opprinnelig brukes til behandling av hepatisk veno-okklusiv sykdom. TxGNN-modellen forutsier at det kan ha effekt ved pseudo-von Willebrands sykdom, men det finnes ingen kliniske studier og ingen publikasjoner som støtter denne spesifikke prediksjonen. Den mest rimelige alternative retningen i de innsamlede dataene er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati, som har 8 publikasjoner (hovedsakelig kasuistikker, oversikter og én in vitro-studie).
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Hepatisk veno-okklusiv sykdom |
| Foreslått ny indikasjon | Pseudo-von Willebrands sykdom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,91 % |
| Evidensnivå | L5 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert (ikke markedsført) |
| Antall godkjenninger | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen (ikke) rimelig?
Data om virkningsmekanisme er for tiden ikke tilgjengelig i de innsamlede dataene. Basert på kjent informasjon er defibrotid en antitrombotisk og profibrinolytisk oligonukleotidblanding med beskyttende effekt på endotelceller. Den er godkjent mot hepatisk veno-okklusiv sykdom, et endotelskadesyndrom etter stamcelletransplantasjon.
Pseudo-von Willebrands sykdom er en blødningslidelse hos blodplatene, forårsaket av «gain-of-function» i GP1BA. Et antitrombotisk middel er mekanistisk lite egnet og kan forverre blødningsrisikoen. Prediksjonen er derfor ikke støttet av noen plausibel mekanistisk begrunnelse, til tross for den svært høye modellscoren.
Det samme gjelder de fleste andre prediksjonene i listen (primær frigjøringsdefekt i blodplater, Glanzmanns trombasteni, Scotts syndrom, kollagenreseptordefekt, konstitusjonell trombocytopeni, medfødt faktor V-mangel og føtal/neonatal alloimmun trombocytopeni). Alle er blødningslidelser uten kliniske data, og defibrotid kan potensielt gjøre dem verre.
Unntaket er trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og den bredere kategorien trombocytopenisk purpura. Her er det biologisk plausibelt at defibrotid kan hjelpe, fordi det beskytter endotelet, reduserer endotelaktivering og fremmer fibrinolyse. Den sterkeste relevansen gjelder transplantasjonsassosiert trombotisk mikroangiopati (TA-TMA), ikke klassisk ADAMTS13-mangel-TTP, der det finnes etablert behandling (plasmautskifting, caplacizumab, rituximab).
Kliniske studier
Foreløpig er det ingen relaterte kliniske studier registrert.
Litteraturevidens
Pseudo-von Willebrands sykdom har ingen tilgjengelig litteratur. Tabellen nedenfor viser litteraturen for den mest støttede alternative prediksjonen, TTP (rangert 4, score 99,71 %). Den samme litteraturen gjelder også den bredere kategorien trombocytopenisk purpura og utgjør dermed ikke uavhengig evidens.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 11960280 | 2002 | Kasusserie | Bone Marrow Transplant | Defibrotid som lovende behandling av TTP hos pasienter som gjennomgår benmargstransplantasjon |
| 10775024 | 2000 | Kasuistikk/kasusserie | Clin Appl Thromb Hemost | Defibrotid ved residiverende TTP, en tilstand der gjentatte tilbakefall er en utfordring |
| 19228075 | 2009 | Oversikt | Drugs | Diagnostikk og behandling av trombotisk mikroangiopati ved stamcelletransplantasjon; mortalitet 60–90 % til tross for behandling |
| 17603513 | 2007 | Oversikt | Bone Marrow Transplant | Diagnostikk og behandling av transplantasjonsassosiert TMA; manglende konsensusdefinisjon |
| 30305540 | 2018 | Oversikt | Rinsho Ketsueki | Håndtering av transplantasjonsassosiert TMA, med vekt på endotelskade som patogenese |
| 37001283 | 2023 | In vitro-studie | Thromb Res | Defibrotid reduserte endotelcelleskade forårsaket av plasma fra pasienter med COVID-19 og relaterte vaskulopatier |
| 3754836 | 1986 | Kasusserie/klinisk studie | Haemostasis | Effekter av defibrotid ved akutt nyresvikt som skyldes trombotisk mikroangiopati |
| 7896218 | 1994 | Kasuistikk | Haematologica | TTP som oppsto etter defibrotidbehandling (sikkerhetssignal) |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002393 | Defitelio | Ikke oppgitt | Hepatisk veno-okklusiv sykdom (status: avregistrert) |
Sikkerhetsvurderinger
Data om advarsler og kontraindikasjoner er ikke tilgjengelige. Se preparatomtalen (pakningsvedlegget) for sikkerhetsinformasjon.
Legemiddelinteraksjoner (100 interaksjoner funnet; et utvalg vises):
- Alvorlige (Major): acetylsalisylsyre, deferasirox, ibritumomab tiuxetan, tositumomab (inkl. I-131), abciximab, acalabrutinib, fondaparinuks, alteplase, anagrelid
- Moderate: deksfenfluramin, fenfluramin, sibutramin, ketorolak (inkl. oftalmisk), ibuprofen, fluvoksamin, diklofenak (topisk), celecoxib, omega-3-fettsyrer
De fleste alvorlige interaksjonene gjelder legemidler som påvirker blodplater eller koagulasjon, og dette gir økt blødningsrisiko.
Andre sikkerhetssignaler: Én kasuistikk (PMID 7896218) beskriver TTP etter defibrotidbehandling. For blødningslidelsene i prediksjonslisten kan defibrotids antitrombotiske profil forverre blødningsrisikoen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Prediksjonen om pseudo-von Willebrands sykdom bygger kun på modellscore (L5), uten kliniske studier eller litteratur, og mekanismen tyder på mulig skade. Preparatet er dessuten avregistrert i Norge. Den eneste retningen med noe støtte er TTP/transplantasjonsassosiert TMA (L4, kun kasuistikker, oversikter og in vitro-data), som egner seg som et forskningsspørsmål, ikke som grunnlag for klinisk bruk.
For å gå videre kreves følgende:
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datamangel, hindrer sikkerhetsscreening)
- Data om virkningsmekanisme (MOA), for eksempel fra DrugBank
- For TA-TMA/TTP: prospektive kliniske studier eller RCT-er, og en sikkerhetsvurdering i lys av TTP-rapporten etter defibrotid
- Avklaring av regulatorisk status i Norge, siden den eneste godkjenningen er avregistrert
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.