Diflunisal
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Diflunisal: Fra familiær amyloid nevropati til ankyloserende spondylitt
Oppsummering i én setning
Diflunisal er et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID) som også stabiliserer transthyretin, og som opprinnelig er godkjent for familiær amyloid nevropati. TxGNN-modellen forutsier at det kan ha effekt ved flere sykdommer. Den best underbygde kandidaten er ankyloserende spondylitt, med 0 kliniske studier og 7 publikasjoner, hvorav kun én er en diflunisal-spesifikk klinisk sammenligning (1986).
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Familiær amyloid nevropati (Amyloid Neuropathies, Familial) |
| Predikert ny indikasjon | Acromesomelic dysplasia, Hunter-Thompson type (rangert som nr. 1 av modellen; svært svakt underbygd). Den best underbygde kandidaten er ankyloserende spondylitt |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,99 % (rang 1); ankyloserende spondylitt: 99,98 % |
| Evidensnivå | L5 for rang 1; L3 for ankyloserende spondylitt |
| Status i Norge | Kun avregistrert (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (for rang 1). Ankyloserende spondylitt: forskningsspørsmål, ikke klar for videre utvikling |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme (MOA) er for øyeblikket ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Basert på kjent informasjon er diflunisal et salisylsyrederivat og NSAID som hemmer COX-1 og COX-2, og det virker også som transthyretin-stabilisator. Den siste egenskapen ligger bak den opprinnelige indikasjonen ved familiær amyloid nevropati.
For toppranket sykdom, acromesomelic dysplasia av Hunter-Thompson-typen, finnes det ingen plausibel mekanistisk kobling. Dette er en genetisk skjelettdysplasi (CDMP1/GDF5-veien), og verken COX-hemming eller transthyretin-stabilisering adresserer sykdomsbiologien. Den høye scoren er en ren grafbasert prediksjon uten kliniske eller litteraturbaserte holdepunkter. Det samme gjelder flere andre rangerte sykdommer (brachyolmia, brachyolmia-amelogenesis imperfecta-syndrom, colobomatøs mikroftalmi-rhizomel dysplasi-syndrom og myosklerose).
Ankyloserende spondylitt (rang 5) er biologisk plausibel. NSAID er førstelinjebehandling mot symptomer, og diflunisal tilhører en etablert legemiddelklasse. Den eneste diflunisal-spesifikke kliniske evidensen er en dobbeltblind, randomisert 12-ukers studie fra 1986 (38 mannlige pasienter) som sammenlignet diflunisal 500 mg to ganger daglig med fenylbutazon. Begge legemidlene bedret symptomene, og diflunisal hadde innledningsvis mer uttalt og rask smertelindrende effekt. Tilsvarende gjelder «inflammatorisk spondylopati» (rang 10), som overlapper med ankyloserende spondylitt og bygger på samme litteratur, slik at evidensen ikke bør telles to ganger.
Øvrige oppføringer: «spondyloartropati, mottakelighet for» er et genetisk disposisjonsbegrep og ikke en behandlingsbar tilstand. «Hypermobilitet i halebenet» har kun et symptomatisk smertelindrende rasjonale. «Revmatoid vaskulitt» krever immunsuppresjon, og NSAID-monoterapi er ikke tilstrekkelig.
Kliniske studier
Foreløpig er det ingen relaterte kliniske studier registrert.
Litteraturevidens
Tabellen gjelder ankyloserende spondylitt (rang 5). Samme litteratursett gjelder for inflammatorisk spondylopati.
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 3524970 | 1986 | Dobbeltblind, randomisert sammenlignende studie | Clinical Rheumatology | Diflunisal og fenylbutazon bedret symptomene ved ankyloserende spondylitt (38 menn, 12 uker pluss 36 ukers åpen forlengelse). Diflunisal hadde innledningsvis mer uttalt og rask smertelindring |
| 3546687 | 1986 | Kohort | J Rheumatol | Lungefunksjon hos pasienter med ankyloserende spondylitt behandlet med diflunisal eller fenylbutazon (33 menn); ikke legemiddelspesifikk |
| 4062389 | 1985 | Prospektiv kohort | Ann Rheum Dis | Serum-IgA korrelerte med sykdomsaktivitet hos 38 menn behandlet med fenylbutazon eller diflunisal; ikke legemiddelspesifikk |
| 6772422 | 1980 | Oversikt (annet legemiddel: diklofenak) | Drugs | Diklofenak er sammenlignbart med acetylsalisylsyre og indometacin ved revmatiske sykdommer |
| 387372 | 1979 | Oversikt (annet legemiddel: naproksen) | Drugs | Naproksen er like effektivt som acetylsalisylsyre og bedre tolerert ved revmatiske sykdommer |
| 3539573 | 1986 | Oversikt (annet legemiddel: pirprofen) | Drugs | Pirprofen er et alternativ til andre NSAID ved bl.a. ankyloserende spondylitt |
| 2670397 | 1989 | Oversikt (annet legemiddel: diklofenak) | Clinical Pharmacy | Gjennomgang av farmakologi, effekt og bivirkninger for diklofenak |
Markedsinformasjon for Norge
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006248 | Attrogy | Ikke oppgitt | Familiær amyloid nevropati (status: avregistrert) |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): hypertensjon/hypertensiv sykdom, nyresykdom, leversykdom, galleblæresykdom, magesårssykdom (inkl. aktivt magesår), blodkoagulasjonssykdom, hjerteinfarkt, koronar trombose, hemoglobinopati, hjerte- og karsykdom, hjertesykdom og pyoureter.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner funnet i databasen. De 20 første er alle av moderat alvorlighetsgrad. Blant dem:
- Kortikosteroider: hydrokortison, deksametason, betametason, triamcinolon, budesonid
- Antidiabetika: metformin, klorpropamid, glimepirid og insuliner (aspart, degludec, detemir, glargin)
- Salisylater og aminosalisylater: acetylsalisylsyre, mesalazin, balsalazid
- Avføringsmidler/tarmrensing: pikosulfat, polyetylenglykol med elektrolytter, natriumsulfat
- Kaliumpreparater: kaliumsitrat, kaliumbikarbonat
Se preparatomtalen for advarsler og kontraindikasjoner fra produsenten.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold (for den topprangerte prediksjonen og de fleste øvrige). Ankyloserende spondylitt kan behandles som et forskningsspørsmål (evidensnivå L3).
Begrunnelse:
- De fleste predikerte sykdommene mangler både kliniske studier og litteratur, og saknar plausibel mekanistisk kobling; scoren er kun en grafbasert prediksjon.
- For ankyloserende spondylitt finnes bare én gammel, liten diflunisal-studie (1986). Legemidlet har dessuten ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge og konkurrerer med bedre studerte NSAID og biologiske legemidler.
For å gå videre kreves følgende:
- Innhenting og analyse av preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner), da sikkerhetsscreening ikke kan gjennomføres uten dette
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Systematisk gjennomgang av diflunisal ved aksial spondyloartritt, sammenlignet med dagens standardbehandling
- Vurdering av kardiovaskulær, nyre- og gastrointestinal risiko (jf. kontraindikasjonene over) for aktuell pasientgruppe
- Avklaring av regulatorisk vei, siden den eneste tillatelsen er avregistrert
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.