Dolutegravir
| Evidensnivå: L3 | Predikerte indikasjoner: 3 stk. |
Innholdsfortegnelse
Dolutegravir: Fra HIV-1-infeksjon til Simian Immunodeficiency Virus-infeksjon
Oppsummering i én setning
Dolutegravir er en mye brukt HIV-integrase strandoverførings-inhibitor (INSTI), offentlig kjent som en førstlinje-behandling for HIV-1-infeksjon, selv om denne evidenspakken ikke inneholder en formell indikasjon/MOA-oppføring (flagget som datamangel DG001/DG002). TxGNN-modellens høyest rangerte prediksjon er Simian Immunodeficiency Virus (SIV)-infeksjon — en ikke-menneskeprimate-forskningssykdom snarere enn en menneskelig klinisk indikasjon — som for tiden støttes av bare 1 løst relatert klinisk studie og 16 prekliniske/dyreslekts-publikasjoner. To lavere rangerte prediksjoner (feline immunodeficiency virus-infeksjon og en sjelden nevrodevolutiv forstyrrelse) er markant svakere og blir ikke adressert videre nedenfor bortsett fra forbehold nevnt i rasjonale- og konklusjonsdelene.
Hurtigoversikt
| Element | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | HIV-1-infeksjon (offentlig kjent bruk av dolutegravir; ikke til stede som strukturerte data i denne evidenspakken — se DG002) |
| Forutsagt ny indikasjon | Simian Immunodeficiency Virus (SIV)-infeksjon — ikke-menneskeprimate-sykdomsmodell |
| TxGNN-prediksjonspoeng | 99.85% |
| Evidensgrad | L3 |
| Markeds-status i Norge | ✗ Ikke markedsført |
| Antall godkjennelser | 0 |
| Anbefalt beslutning | Avvent |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelige i denne evidenspakken (flagget som datamangel DG002, høy alvorlighetsgrad). Basert på offentlig kjent farmakologi, er dolutegravir en andregeneras-HIV-integrase strandoverførings-inhibitor (INSTI): den blokkerer strandoverføringstrinn i retroviral integrase, og hindrer at virusDNA blir innsatt i vert-genomet. Dets effektivitet ved HIV-1-infeksjon er vel etablert i klinisk bruk.
HIV-1 og simian immunodeficiency virus (SIV) er begge lentiviruser, og deres integrase-enzymer er strukturelt høyt konserverte på tvers av arter. Publiserte intasom-strukturstudier bekrefter at dolutegravir binder seg til og inhiberer SIV-integrase i tillegg til HIV-integrase, og flere rhesus-makak-studier har direkte brukt dolutegravir-inneholdende antiretroviral regimer for å undertrykke SIV-replikering som en forskningsmodell for å studere HIV-patogenese, latens og legemiddelresistens.
Imidlertid eksisterer denne mekanistiske koblingen helt innen dyremodellforskningen — SIV-infiserte makaker er en surrogatmodell brukt til å studere HIV, ikke en distinkt menneskesykdom. SIV infiserer ikke mennesker, så denne prediksjonen representerer ikke en ny menneskelig indikasjon i konvensjonell legemiddelombruk-forstand; den gjenspeiler i stedet at TxGNN identifiserer dolutegravirens allerede kjente antivirale aktivitet som blir gjenbrukt innenfor eksisterende makak-sykdomsmodell-litteratur. For kontekst bærer modellens andre og tredje rangerte prediksjoner for dette legemidlet enda svakere translasjonsverdi: feline immunodeficiency virus-infeksjon (L4, ren mekanistisk ekstrapolasjon uten direkte dolutegravir–FIV-data) og en sjelden nevrodevolutiv forstyrrelse (L5, ingen støttende forsøk eller litteratur). Tatt sammen bør dette prediksjonssettet leses som et signal om likhet i embedding-rommet i modellen snarere enn en validert ny menneskelig indikasjon.
Bevis fra kliniske forsøk
| Forsøksnummer | Fase | Status | Innrullering | Viktige funn |
|---|---|---|---|---|
| NCT03577782 | Phase 1/2 | Ukjent | 12 | Evaluerte vedolizumab pluss antiretroviral terapi for HIV virologisk remisjon etter behandlingsavbrudd hos mennesker. Dolutegravir er ikke den primære studie-intervensjon og forsøksstatus er ukjent; klassifisert som lav relevans (C) for SIV-indikasjon. |
Litteraturbevis
| PMID | År | Type | Journal | Viktige funn |
|---|---|---|---|---|
| 30381490 | 2019 | In vivo dyreffektivitet/resistensstudie | Journal of Virology | Dolutegravir monoterapi i SIV-infiserte makaker selekterte flere distinkte resistansmutasjonsmønstre med variable virologiske utfall, som direkte karakteriserte DTGs in vivo resistensbarriere. |
| 26378179 | 2015 | In vivo dyreresistenskarakterisering | Journal of Virology | Karakteriserte INSTI-resistensprofiler ved bruk av SIVmac239 i rhesus makak-PBMCs; resistansmuterasjoner parallelle med dem observert ved HIV. |
| 32166319 | 2020 | In vivo dyremekanisme/metabolsk toksisitetsstudie | Clinical Infectious Diseases | Dolutegravir og raltegravir viste proadipogene og profibrøse effekter og induserte insulinresistens i humane/simiane adipøse vevmodeller. |
| 32506843 | 2021 | Strukturbiologi (intasom-struktur) | The FEBS Journal | Gjennomgikk HIV/SIV intasom-krystallstrukturer som forklarer hvordan INSTIer, inkludert dolutegravir, binder seg til integrase og hvordan resistansmuterasjoner driver virusflukt. |
| 34903055 | 2021 | Dyremodell-kohort (CNS-reservoir) | mBio | Fant at lentiviral (HIV/SIV) infeksjon vedvarer i hjernevev til tross for effektiv antiretroviral terapi, som indikerer et CNS-reservoir som ikke adresseres av nåværende regimer. |
| 41959211 | 2026 | Dyrehistologi-studie (ikke DTG-spesifikk) | bioRxiv (preprint) | Karakteriserte SIV- og ART-indusert forstyrrelse av hjernelipid-fordeling i rhesus makaker; ikke spesifikk for dolutegravir. |
| 31619550 | 2019 | Mekanisme-studie (Wnt-vei, ikke virologi-spesifikk) | Journal of Virology | Viste at Wnt/β-catenin-vei-modulering påvirker minne-CD4+-T-celledinamikk i ART-undertrykt, SIV-infiserte makaker — relevant til viral reservoir-persistens, ikke til dolutegravir-aktivitet selv. |
| 39509655 | 2024 | Gjennomgang/epidemiologi (menneskelig HIV, ikke direkte relevant) | AIDS Reviews | Gjennomgikk HIV-1/HIV-2 epidemibyrde i Elfenbenskysten; SIV nevnes kun som evolutionær opprinnelse til HIV, ikke som behandlingsmål. |
| 28576126 | 2017 | Pasientrapport (fanget sjimpanse SIVcpz) | Retrovirology | Beskrev vellykket antiretroviral behandling av SIVcpz-indusert immunsvikt i en enkelt fanget sjimpanse. |
| 26150024 | 2016 | Komparativ ART-regimen-studie (ikke DTG-spesifikk) | AIDS Research and Human Retroviruses | Sammenlignet koformulerte injiserbare antiretroviral-regimer (ikke inkludert dolutegravir) for viral undertrykkelse i SIV-infiserte rhesus makaker. |
Markedsinformasjon for Norge
Dolutegravir har for tiden 0 markedsgodkjennelser i Norge og er registrert som ikke markedsført i denne evidenspakken. Ingen produkt-nivå-lisens-poster er tilgjengelige for å fylle ut en markedsinformasjontabell.
Sikkerhetshensyn
Vennligst se pakningsvedlegget for sikkerhets-informasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Avvent
Rasjonale:
- Den høyest rangerte TxGNN-prediksjonen (SIV-infeksjon) er en ikke-menneskeprimate-sykdomsmodell, ikke en handlbar menneskelig indikasjon; dens L3-evidensgrad er bygget helt fra dyrevirus- og preklinisk litteratur pluss en enkelt løst relatert menneskelig klinisk studie som ikke tester dolutegravir direkte.
- De to lavere rangerte prediksjoner for dette legemidlet er enda svakere — feline immunodeficiency virus-infeksjon (L4, mekanistisk ekstrapolasjon kun, ingen direkte dolutegravir–FIV-data) og en sjelden nevrodevolutiv forstyrrelse (L5, null støttende forsøk eller litteratur) — som forsterker at dette prediksjonssettet ikke for tiden peker til en levedyktig ny menneskelig indikasjon.
- Legemiddel-nivå datamangel sammensetter usikkerheten: DG001 (lokale regulatoriske pakningsvedlegg-advarsler/kontraindikasjoner) er et blokeringsmangel som hindrer S1-sikkerhets-evaluering, og DG002 (virkningsmekanisme-dokumentasjon) er et høy-alvorlighetsgrad mangel som påvirker mekanistisk-relevans-analyse.
For å fortsette, er følgende nødvendig:
- Lokale regulatoriske pakningsvedlegg-data (advarsler, kontraindikasjoner) for å rydde blokeringsmangel DG001 før noen S1-sikkerhets-gjennomgang kan begynne
- Bekreftet DrugBank/MOA-dokumentasjon for å lukke mangel DG002
- Hvis en menneskelig-relevant indikasjon er målet, direkte effektivitets-/PK-data for dolutegravir i en faktisk menneskelig sykdoms-kontekst — ingen av de tre nåværende prediksjoner (SIV, FIV, den nevrodevolutive forstyrrelsen) er menneskelig-godkjennbare indikasjoner under eksisterende bevis
- En gjennomgang av den underliggende TxGNN sykdoms-ontologi-kartlegging for dette legemidlet, siden to av de tre høyest rangerte prediksjoner løses til ikke-menneskelige/veterinær-sykdom-konsepter — dette kan indikere et embedding- eller ontologi-matching-problem verdt å undersøke oppstrøms i rørledningen snarere enn et ekte ombruk-signal.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.