Doxorubicin
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Doksorubicin: Fra brystkreft til Ewing-sarkom
Oppsummering i én setning
Doksorubicin er et antracyklin-cytostatikum som opprinnelig brukes mot brystkreft (og i liposomale formuleringer også mot Kaposis sarkom, myelomatose og eggstokkreft). TxGNN-modellen predikerer at det kan være effektivt mot Ewing-sarkom. Dette støttes av 28 registrerte kliniske studier og 20 publikasjoner i datamaterialet. Doksorubicin inngår allerede i standard flerlegemiddelregimer (VDC/IE) for Ewing-sarkom, så dette er snarere en etablert bruk enn en ny reposisjonering.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Brystkreft |
| Predikert ny indikasjon | Ewing-sarkom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,90 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrerte (kansellerte) preparater |
| Antall autorisasjoner | 2 (begge kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) er for tiden ikke tilgjengelige i datamaterialet. Basert på kjent informasjon er doksorubicin en topoisomerase II-hemmer (målgen TOP2A) og DNA-interkalator som er cytotoksisk for raskt prolifererende svulstceller. Effekten er dokumentert ved brystkreft og andre kreftformer.
Ewing-sarkom er en aggressiv bein- og bløtvevssvulst som særlig rammer barn, ungdom og unge voksne. Doksorubicin er en bærebjelke i standardregimene VDC/IE (vinkristin, doksorubicin, cyklofosfamid, ifosfamid, etoposid). Konsensusretningslinjer og randomiserte studier støtter bruken.
Merk at fase 3-studiene i datamaterialet (blant annet EURO-EWING 99 og Euro Ewing 2012) tester regimer og tidsskjemaer der doksorubicin inngår, ikke doksorubicin alene. Bidraget fra doksorubicin kan derfor ikke isoleres.
Klinisk studieevidens
Tabellen viser et utvalg av de mest relevante studiene (maks. 10).
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01231906 | Fase 3 | Fullført | 642 | Tillegg av vinkristin-topotekan-cyklofosfamid til standard 5-legemiddelregime (inkl. doksorubicin) ved ikke-metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT00006734 | Fase 3 | Fullført | 587 | Intervallkomprimert kjemoterapi ved Ewing-sarkom og beslektede svulster |
| NCT02063022 | Fase 3 | Fullført | 278 | Doseintensivering ved ikke-metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT02306161 | Fase 3 | Aktiv, ikke rekrutterende | 312 | Ganitumab tillagt multiagens kjemoterapi ved nydiagnostisert metastatisk Ewing-sarkom |
| NCT00020566 | Fase 3 | Ukjent | 1200 | EURO-E.W.I.N.G.99: randomisert studie av kombinasjonskjemoterapi med/uten strålebehandling og stamcellestøtte |
| NCT00002516 | Fase 3 | Ukjent | Ikke oppgitt | EICESS 92: sammenligning av kjemoterapiregimer pluss kirurgi og stråling |
| NCT00038142 | Fase 2 | Avsluttet tidlig | 46 | VAC med deksrazoksan, med/uten ImmTher, ved høyrisiko Ewing-sarkom; fokus på hjertebeskyttelse |
| NCT00003667 | Fase 2 | Fullført | Ikke oppgitt | Randomisert VAC med deksrazoksan ± ImmTher |
| NCT00002466 | Fase 2 | Fullført | Ikke oppgitt | Kombinasjon av cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, etoposid og ifosfamid, fulgt av reseksjon og strålebehandling |
| NCT01313884 | Fase 2 | Avsluttet tidlig | 3 | Cyklofosfamid/doksorubicin/vinkristin vekslende med irinotekan/temozolomid ved metastatisk Ewing-sarkom |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 12594313 | 2003 | RCT | N Engl J Med | Tillegg av ifosfamid og etoposid til standardkjemoterapi ved Ewing-sarkom og PNET i bein |
| 36522207 | 2022 | RCT (fase 3) | Lancet | EE2012: sammenligning av to kjemoterapiregimer ved nydiagnostisert Ewing-sarkom |
| 36669140 | 2023 | RCT (fase 3) | J Clin Oncol | Ganitumab med intervallkomprimert kjemoterapi ved metastatisk Ewing-sarkom |
| 23091096 | 2012 | RCT | J Clin Oncol | Intervallkomprimert kjemoterapi ved lokalisert Ewing-sarkom (Children's Oncology Group) |
| 31952545 | 2020 | RCT-protokoll | Trials | Protokoll for EURO EWING 2012 |
| 37403815 | 2023 | Oversikt | Cancer | Konsensusanbefalinger for behandling av Ewing-sarkom fra National Ewing Sarcoma Tumor Board |
| 26304893 | 2015 | Oversikt | J Clin Oncol | Dagens behandling og fremtidige tilnærminger ved Ewing-sarkom |
| 20152770 | 2010 | Oversikt | Lancet Oncol | Overlevelse økt fra ca. 10 % til ca. 75 % ved lokalisert sykdom; metastatisk sykdom har fortsatt dårlig prognose |
| 37651654 | 2023 | Langtidsoppfølging | J Clin Oncol | Langtidsresultater etter intervallkomprimert kjemoterapi (AEWS0031) |
| 39280867 | 2024 | Kasuistikk | Ochsner J | Residiverende intrakranielt Ewing-sarkom behandlet med regime som inkluderer doksorubicin |
Markedsinformasjon for Norge
| Autorisasjonsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000297 | Myocet liposomal (tidligere Myocet) | Ikke oppgitt | Brystkreft (kansellert) |
| EMEA/H/C/000089 | Caelyx pegylated liposomal | Ikke oppgitt | Kaposis sarkom, myelomatose, eggstokkreft, brystkreft (kansellert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytostatikum (antracyklin, topoisomerase II-hemmer) |
| Risiko for myelosuppresjon | Høy (kunnskapsgrafen knytter legemidlet til nøytropeni, leukopeni, trombocytopeni og anemi) |
| Emetogenisitet | Moderat til høy |
| Overvåkingspunkter | Fullt blodbilde med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, bilirubin, hjertefunksjon (f.eks. ekkokardiografi) |
| Håndteringsbeskyttelse | Må følge gjeldende regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Se preparatomtalen for detaljerte advarsler og forholdsregler.
Sikkerhetsvurderinger
Preparatomtalens advarsler og kontraindikasjoner er ikke tilgjengelige i datamaterialet. Kunnskapsgrafen (ikke preparatomtale) viser likevel kontraindikasjonssignaler mot blant annet:
- Hjerte: hjertesykdom, hjertesvikt, kardiomyopati, hjerteledningsforstyrrelser, plutselig hjertestans
- Lever: leversvikt, leversykdom, hyperbilirubinemi, Gilberts syndrom
- Blod: nøytropeni, leukopeni, agranulocytose, trombocytopeni, anemi, G6PD-mangel
- Infeksjoner: infeksjonssykdommer, soppinfeksjoner
Legemiddelinteraksjoner: Det er kun registrert farmakologisk målinformasjon (TOP2A), ikke egentlige legemiddelinteraksjoner.
Det er kjent at doksorubicin er kardiotoksisk. Flere av studiene (f.eks. NCT00038142 og NCT00003667) undersøker deksrazoksan som hjertebeskyttelse.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: Doksorubicin er en etablert del av standard flerlegemiddelregimer ved Ewing-sarkom, støttet av flere fullførte fase 3-studier og konsensusretningslinjer. Evidensen gjelder imidlertid regimer og ikke doksorubicin alene, og preparatene er avregistrert i Norge.
For å gå videre kreves følgende:
- Preparatomtalens advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel) må hentes og gjennomgås
- Data om virkningsmekanisme må suppleres, f.eks. fra DrugBank
- Plan for kardiologisk overvåking og kumulativ dosegrense
- Avklaring av tilgjengelighet i Norge, siden kun kansellerte autorisasjoner er registrert (og kun for liposomale formuleringer)
- Vurdering av doksorubicins isolerte bidrag i kombinasjonsregimene
Merknad om øvrige predikerte indikasjoner: Pleuropulmonalt blastom og rabdomyosarkom (generelt) har moderat evidens (nivå L3 og L1, men med blandede populasjoner) og krever videre forskning. Øvrige prediksjoner, som kronisk myelogen leukemi, monocyttleukemi, primært pulmonalt lymfom og ganglioneuroblastom, har svak eller indirekte evidens og anbefales satt på vent (Hold).
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.