Everolimus
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Everolimus: Fra tuberøs sklerose og nyrecellekarsinom til liposarkom
Oppsummering i én setning
Everolimus er en mTOR-hemmer som opprinnelig brukes ved tuberøs sklerose og ved avansert nyrecellekarsinom, brystkreft og pankreasnevroendokrine svulster. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt ved liposarkom (høyest rangert), men det sterkeste evidensgrunnlaget i dataene gjelder uklassifisert nyrecellekarsinom (ikke-klarcellet). For liposarkom finnes 1 klinisk studie og 4 publikasjoner, hvorav kun én er direkte relevant.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Tuberøs sklerose (Votubia); nyrecellekarsinom, brystkreft og pankreasneoplasmer (Afinitor) |
| Predikert ny indikasjon | Liposarkom (rangert som nr. 1 av TxGNN) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,88 % |
| Evidensnivå | L2 (kun én Phase 2-studie, ikke fullført, kombinasjonsdesign) |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrerte godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 2 (begge avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (for liposarkom); Proceed with Guardrails for uklassifisert nyrecellekarsinom |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Basert på kjent informasjon hemmer everolimus mTORC1, en sentral regulator av cellevekst og proliferasjon, og effekten er påvist ved flere krefttyper og ved tuberøs sklerose.
Dedifferensiert liposarkom er typisk drevet av MDM2/CDK4-amplifikasjon, og PI3K/AKT/mTOR-signalveien er ofte samtidig aktivert. Kombinasjonen everolimus (mTORC1-hemming) og ribociklib (CDK4/6-hemming) angriper to konvergerende proliferasjonsveier. Det er en plausibel hypotese som støttes av en dedikert Phase 2-studie, men studien er enkeltarmet og kombinasjonsbasert, slik at everolimus' egen bidragseffekt ikke kan isoleres.
For uklassifisert nyrecellekarsinom er sammenhengen tettere: everolimus er allerede godkjent ved avansert nyrecellekarsinom, og bruk ved ikke-klarcellet histologi er en nær utvidelse. I den randomiserte ASPEN-studien var everolimus ikke bedre enn sunitinib på progresjonsfri overlevelse, så legemidlet er ikke klart overlegent alternativene.
Evidens fra kliniske studier
Liposarkom
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT03114527 | Phase 2 | Aktiv, ikke rekrutterende | 48 | Ribociklib + everolimus ved avansert dedifferensiert liposarkom og leiomyosarkom; mål er å vurdere antitumoraktivitet. Resultater kan fortsatt mangle. |
Rabdomyosarkom (for sammenligning, rangert som nr. 7)
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00187174 | Phase 1 | Fullført | 41 | Everolimus ved residiverende/refraktære solide svulster og hjernesvulster hos barn; gir sikkerhets- og doseringsdata |
| NCT03245151 | Phase 1/2 | Fullført | 64 | Lenvatinib + everolimus ved residiverende/refraktære solide svulster hos barn, inkludert rabdomyosarkom |
Litteraturevidens
Liposarkom
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 37967116 | 2024 | Phase 2-studie | Clin Cancer Res | Ribociklib + everolimus ved dedifferensiert liposarkom og leiomyosarkom; teoretisk synergi mellom CDK4- og mTOR-hemming |
| 36003796 | 2022 | Oversikt | Front Oncol | PDOX-modeller for sarkom og kombinasjoner med palbociklib (ikke everolimus-spesifikk) |
| 29848686 | 2018 | Prekliniske | Anticancer Res | Eribulin i kombinasjon med andre midler (ikke everolimus-spesifikk) |
| 41991999 | 2026 | Prekliniske | Oncogene | XPO1-hemmeren KPT-330 ved dedifferensiert liposarkom (ikke everolimus-spesifikk) |
Uklassifisert nyrecellekarsinom (sterkest evidens i datasettet, rangert som nr. 9)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 26794930 | 2016 | Randomisert Phase 2 (ASPEN) | Lancet Oncol | Everolimus mot sunitinib ved ikke-klarcellet nyrecellekarsinom |
| 26626617 | 2016 | Randomisert Phase 2 (ESPN) | Eur Urol | Everolimus mot sunitinib ved metastatisk ikke-klarcellet nyrecellekarsinom |
| 23180114 | 2013 | Phase 2 | Ann Oncol | Everolimus 10 mg daglig ved ikke-klarcellet nyrecellekarsinom |
| 27601542 | 2016 | Phase 2 | J Clin Oncol | Everolimus + bevacizumab ved avansert ikke-klarcellet nyrecellekarsinom |
| 32975815 | 2020 | Phase 2 | Cancer | Everolimus + bevacizumab som førstelinjebehandling ved papillært nyrecellekarsinom |
| 33867192 | 2021 | Phase 2, enkeltarmet | Eur Urol | Lenvatinib + everolimus ved avansert ikke-klarcellet nyrecellekarsinom |
| 24458473 | 2014 | Retrospektiv kohort | Ann Oncol | Utfall med mTOR-hemmere ved ikke-klarcellet og sarkomatoid histologi |
| 33593885 | 2021 | Biomarkøranalyse | Clin Cancer Res | Angiokiner og behandlingsutfall i ASPEN |
| 34765076 | 2021 | Biomarkøranalyse | Kidney Cancer J | Vevsbaserte biomarkører fra ASPEN-studien |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002311 | Votubia | – | Tuberøs sklerose (avregistrert) |
| EMEA/H/C/001038 | Afinitor | – | Nyrecellekarsinom, brystkreft, pankreasneoplasmer (avregistrert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet behandling (mTOR-hemmer), ikke konvensjonelt cytostatikum |
| Myelosuppresjonsrisiko | Se pakningsvedlegget. Kunnskapsgrafen angir kontraindikasjonsassosiasjoner med trombocytopeni, nøytropeni, leukopeni og anemi |
| Emetogenisitetsklassifisering | Se pakningsvedlegget |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus (CBC med differensialtelling), lever- og nyrefunksjon, blodsukker og lipider |
| Håndteringsbeskyttelse | Se pakningsvedlegget og gjeldende regler for håndtering av cytotoksiske/antineoplastiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Data fra pakningsvedlegget (advarsler og kontraindikasjoner) mangler i de innsamlede dataene. Se pakningsvedlegget for sikkerhetsinformasjon.
Sykdommer knyttet til legemidlet i kunnskapsgrafen (PrimeKG, ikke fra preparatomtale): leversvikt og leversykdom, nyresykdom, trombocytopeni, nøytropeni, leukopeni, anemi, agranulocytose, hyperglykemi, diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose, hypertriglyseridemi og hyperlipidemi, hjertesvikt, interstitiell lungesykdom, hemolytisk-uremisk syndrom, trombotisk trombocytopen purpura, perikardial effusjon, stomatitt, lymfom (inkludert primært CNS-lymfom) og galleblæresykdom.
Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert; et utvalg er vist under.
- Alvorlige (Major): amfotericin B (også lipidkompleks), aprepitant, deksametason, klaritromycin
- Moderate: antidiabetika som metformin, akarbose, alogliptin, kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, linagliptin, glimepiride, klorpropamid, albiglutid og dulaglutid; i tillegg cimetidin, eliglustat og eluxadolin
- Mindre (Minor): sinksulfat
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold (liposarkom)
Begrunnelse:
- For liposarkom finnes bare én pågående Phase 2-studie med kombinasjonsdesign (ribociklib + everolimus), og everolimus' individuelle bidrag kan ikke vurderes. Evidensnivået L2 hviler på en studie som ikke er avsluttet.
- Blant de øvrige prediksjonene har uklassifisert nyrecellekarsinom den sterkeste støtten (flere Phase 2-studier, inkludert randomiserte), og kan vurderes som Proceed with Guardrails. Everolimus var imidlertid ikke bedre enn sunitinib i ASPEN. Rabdomyosarkom har kun Phase 1 og Phase 1/2-data, og de øvrige subtypene har bare modellprediksjon (L5, Hold).
- Alle norske godkjenninger er avregistrert, så det finnes ingen aktivt markedsført everolimus-indikasjon i Norge i datasettet.
For å gå videre kreves følgende:
- Resultater fra NCT03114527 og publisert effektdata for dedifferensiert liposarkom
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datamangel som blokkerer sikkerhetsscreening)
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- Avklaring av regulatorisk status og tilgjengelige produkter i Norge etter avregistreringene
- Plan for overvåking av interaksjoner (særlig CYP3A4/P-gp-relaterte, som klaritromycin) og av hematologiske og metabolske parametere
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.