Fenofibrate
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 7 stk. |
Innholdsfortegnelse
Fenofibrat: Fra dyslipidemi til hyperlipoproteinemi
Oppsummering i én setning
Fenofibrat er et PPAR-alfa-agonist som opprinnelig brukes til behandling av dyslipidemi. TxGNN-modellen forutsier at det kan være effektivt ved hyperlipoproteinemi (det best støttede av de predikerte tilfellene, selv om tilfellet med høyest modellscore er homozygot familiær hyperkolesterolemi). For hyperlipoproteinemi finnes det 24 kliniske studier og 20 publikasjoner i datagrunnlaget, inkludert flere fullførte fase 3-studier.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Dyslipidemi |
| Predikert ny indikasjon | Hyperlipoproteinemi (rangert som nr. 2 av 7 predikerte indikasjoner; nr. 1 er homozygot familiær hyperkolesterolemi, som har svakere evidens, L4, og anbefalingen «Hold») |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,65 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Status i Norge | Kun avregistrerte tillatelser (ingen gyldige) |
| Antall tillatelser | 2 (begge avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails |
Merk: Den første predikerte indikasjonen (homozygot familiær hyperkolesterolemi, score 99,91 %) har kun evidensnivå L4 og anbefalingen «Hold». Rapporten fokuserer på hyperlipoproteinemi, som har sterkest støtte. Dette er et bevisst valg og avviker fra standardmalen, som bruker første prediksjon.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Basert på kjent informasjon aktiverer fenofibrat PPAR-alfa, noe som øker lipoproteinlipaseaktiviteten og fettsyreoksidasjonen og reduserer hepatisk VLDL-produksjon. Dette senker triglyserider og øker HDL-kolesterol.
Hyperlipoproteinemi (forhøyede lipoproteiner i blodet) ligger tett opp mot den opprinnelige dyslipidemi-indikasjonen. Mekanismen er dermed direkte relevant, og effekten på triglyserider, VLDL og i noen grad LDL-kolesterol er dokumentert i flere studier. Effekten på LDL-kolesterol er moderat og lavere enn for statiner, så den mest sannsynlige rollen er som tillegg ved blandet dyslipidemi eller gjenværende hypertriglyseridemi.
For de øvrige predikerte indikasjonene er bildet svakere. Ved homozygot familiær hyperkolesterolemi er den primære defekten i LDL-reseptoren, som PPAR-alfa-aktivering ikke korrigerer. For CETP-mangel og CYP7A1-mangel finnes det ingen etablert klinisk begrunnelse.
Klinisk studieevidens
Tabellen viser et utvalg på 10 av de 24 registrerte studiene for hyperlipoproteinemi. Studier med vurdert relevans (grad A/B) er prioritert.
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01956201 | Fase 3 | Ukjent | 476 | Fenofibrat som tillegg til atorvastatin versus atorvastatin alene ved blandet hyperkolesterolemi |
| NCT00459745 | Fase 3 | Fullført | 481 | Pravastatin, fenofibrat og kombinasjonen (Pravafen) ved kombinert hyperlipidemi, med 52 ukers åpen sikkerhetsfase |
| NCT00092573 | Fase 3 | Fullført | 576 | Effekt og sikkerhet av fenofibrat og ezetimib samtidig ved blandet hyperlipidemi |
| NCT00092560 | Fase 3 | Fullført | 587 | Fenofibrat og ezetimib samtidig ved blandet hyperlipidemi |
| NCT00362206 | Fase 3 | Fullført | 423 | Fenofibrat 145 mg + simvastatin versus pravastatin alene ved blandet dyslipidemi |
| NCT00349375 | Fase 3 | Fullført | 1040 | Fenofibrat 145 mg + simvastatin versus simvastatin alene ved blandet dyslipidemi |
| NCT00352183 | Fase 3 | Fullført | 450 | Fenofibrat 145 mg + simvastatin 40 mg versus simvastatin 40 mg alene |
| NCT00362934 | Fase 3 | Fullført | 516 | Fenofibrat + simvastatin versus atorvastatin alene ved blandet dyslipidemi |
| NCT00006412 | Fase 3 | Fullført | 630 | Fenofibrat versus pravastatin hos hiv-infiserte med lipidavvik |
| NCT00754039 | Fase 4 | Fullført | 129 | Welchol + Tricor (fenofibrat) versus Tricor alene ved blandet hyperlipidemi |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 9110923 | 1997 | RCT | Eur J Med Res | Sammenligning av bezafibrat og mikronisert fenofibrat ved type III hyperlipoproteinemi |
| 14662011 | 2003 | Randomisert crossover-studie | Cardiovasc Diabetol | Fenofibrat versus atorvastatin og effekt på adhesjonsmolekyler ved diabetes type 2 og blandet hyperlipoproteinemi |
| 2653622 | 1989 | Klinisk studie (dobbeltblind, placebokontrollert) | Cardiology | Effekt og sikkerhet av fenofibrat ved type IV og V hyperlipoproteinemi (147 pasienter) |
| 3318454 | 1987 | Klinisk studie (RCT) | Am J Med | Fenofibrat ved hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi (227 randomiserte) |
| 11942772 | 2002 | RCT | Endocr Pract | Fenofibrat versus gemfibrozil ved type IIa og IIb hyperlipoproteinemi |
| 11137832 | 2001 | RCT | Am J Cardiol | Atorvastatin versus fenofibrat på lipoproteinprofil ved diabetes type 2 med blandet hyperlipoproteinemi |
| 2226216 | 1990 | Oversiktsartikkel | Drugs | Farmakodynamikk, farmakokinetikk og terapeutisk bruk av fenofibrat ved dyslipidemi |
| 3318450 | 1987 | Oversiktsartikkel | Am J Med | Sammenlignende toksisitet og sikkerhetsprofil for fenofibrat og andre fibrater |
| 12816176 | 2003 | RCT | Int J Clin Pharmacol Ther | Effekt av fenofibrat og simvastatin på sICAM-1 og MCP-1 ved hyperlipoproteinemi |
| 19331437 | 2009 | RCT | Am J Cardiovasc Drugs | Fenofibrat og ezetimib samtidig versus monoterapi ved type IIb dyslipidemi |
Markedsinformasjon for Norge
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002559 | Cholib (avregistrert) | Ikke oppgitt | Dyslipidemi |
| EMEA/H/C/001243 | Pravafenix (avregistrert) | Ikke oppgitt | Dyslipidemi |
Begge tillatelsene er avregistrert, og det finnes ingen gyldige tillatelser.
Sikkerhetsvurderinger
Pakningsvedlegget er ikke tilgjengelig i datagrunnlaget, så advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen er ikke kartlagt. Se pakningsvedlegget for sikkerhetsinformasjon.
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke preparattekst): Kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter fenofibrat til blant annet leversvikt og leversykdom, pankreatitt, gallblæresykdom og gallestein, nedsatt nyrefunksjon, myopati og rabdomyolyse, samt trombocytopeni, leukopeni, nøytropeni og agranulocytose. Dette må verifiseres mot offisiell preparatomtale.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert. De som er vist i datagrunnlaget er alle av moderat alvorlighetsgrad og gjelder blant annet:
- sulfonylurea-antidiabetika (acetoheksamid, klorpropamid, glimepirid, glipizid, glyburid)
- ulike insuliner
- kenodeoksykolsyre
- esomeprazol
- Foreslåtte tiltak: Overvåk leverenzymer og nyrefunksjon, og vær oppmerksom på myopatirisiko ved samtidig bruk av statin.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: Flere fullførte fase 3-studier, med mange hundre deltakere hver, støtter fenofibrat ved blandet hyperlipidemi og hyperlipoproteinemi, og mekanismen er i tråd med den opprinnelige indikasjonen. Effekten er imidlertid moderat, særlig på LDL-kolesterol, og alle norske tillatelser er avregistrert. Sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre trengs følgende:
- Hente og analysere pakningsvedlegg/preparatomtale for advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel)
- Supplere data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Avklare regulatorisk status og tilgjengelige doseringsformer i Norge, siden alle tillatelser er avregistrert
- Lage en plan for sikkerhetsovervåking (lever, nyre, muskler) og gjennomgå relevante legemiddelinteraksjoner
- Avklare at den høyest rangerte prediksjonen (homozygot familiær hyperkolesterolemi, «Hold», L4) ikke bør prioriteres uten ytterligere evidens
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.