Grazoprevir
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Grazoprevir: Fra kronisk hepatitt C til HIV-infeksjon
Oppsummering i én setning
Grazoprevir er en HCV NS3/4A-proteasehemmer som opprinnelig brukes mot kronisk hepatitt C, og som i Zepatier er kombinert med elbasvir. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt mot HIV-infeksjon, men prediksjonen skyldes sannsynligvis nærhet i kunnskapsgrafen og ikke en reell anti-HIV-effekt. Det finnes 10 kliniske studier og 20 publikasjoner knyttet til denne indikasjonen, men alle studiene har HCV-kur som endepunkt, ikke behandling av HIV.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Kronisk hepatitt C |
| Predikert ny indikasjon | HIV-infeksjon (HIV infectious disease) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,73 % |
| Evidensnivå | L3 (kun observasjons-/oversiktsnivå for HIV-populasjonen; ingen studier av anti-HIV-effekt) |
| Status i Norge | Kun avregistrert (cancelled only) |
| Antall godkjenninger | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen (ikke) rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) er for tiden ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Grazoprevir er kjent som en NS3/4A-serinproteasehemmer mot hepatitt C-viruset (HCV), og brukes i fastdosekombinasjon med NS5A-hemmeren elbasvir (Zepatier). Effekten ved kronisk hepatitt C er godt dokumentert.
HIV bruker en aspartylprotease, ikke en serinprotease av NS3/4A-typen. Det finnes derfor ingen kjent direkte mekanistisk kobling mellom grazoprevir og HIV. Prediksjonen gjenspeiler trolig at HCV og HIV ligger nær hverandre i kunnskapsgrafen (antivirale midler og proteasehemmere), ikke en faktisk anti-HIV-aktivitet.
De kliniske dataene viser at grazoprevir/elbasvir er effektivt og trygt mot HCV hos pasienter med HIV/HCV-samsmitte. Det støtter bruk ved samsmitte, men er ikke belegg for ombruk mot HIV i seg selv.
Klinisk evidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT02105662 | Fase 3 | Fullført | 218 | Grazoprevir + elbasvir hos behandlingsnaive HCV GT1/4/6-pasienter samsmittet med HIV; endepunkt SVR12 (HCV) |
| NCT02897596 | Fase 3 | Ukjent | 62 | Effekt og sikkerhet ved tidlig kronisk HCV hos HIV/HCV-samsmittede; endepunkt HCV-kur |
| NCT02600325 | Fase 3 | Fullført | 80 | Akutt HCV GT1/4 hos HIV-positive (DAHHS-2); endepunkt HCV |
| NCT02252016 | Fase 3 | Fullført | 159 | Dobbeltblindet studie ved arvelige blodsykdommer, med og uten HIV-samsmitte; endepunkt HCV |
| NCT02785666 | Fase 3 | Fullført | 150 | «Treat, counsel and cure» hos HIV-positive MSM i Swiss HIV Cohort Study; fokus på HCV |
| NCT03098121 | Fase 4 | Fullført | 40 | Grazoprevir/elbasvir ved HCV GT1 og HIV-samsmitte hos pasienter som tidligere fikk peginterferon/ribavirin |
| NCT03823911 | Fase 4 | Fullført | 87 | Kardiovaskulær risiko etter HCV-eradikasjon ved HIV/HCV-samsmitte |
| NCT04048850 | Ikke relevant | Fullført | 25 | Kohortstudie av Zepatier ved HCV (inkl. HIV-samsmittede) og rusbruk |
| NCT03407703 | Ikke relevant | Ukjent | 50 | Nyrefunksjon etter HCV-kur, med og uten HIV |
| NCT02057003 | Ikke relevant | Ukjent | 1000 | Observasjonsstudie av DAA-regimer ved HIV/HCV-samsmitte i klinisk praksis |
Ingen av studiene har HIV-effekt som endepunkt.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 26423374 | 2015 | Ikke-randomisert, åpen studie | The Lancet HIV | C-EDGE CO-INFECTION: effekt og sikkerhet av grazoprevir + elbasvir ved HCV/HIV-samsmitte |
| 32246857 | 2020 | Systematisk oversikt og nettverksmetaanalyse | J Gastroenterol Hepatol | Effekt og sikkerhet av DAA-regimer ved HCV/HIV-samsmitte |
| 28689442 | 2017 | Oversikt | Expert Opin Drug Metab Toxicol | Legemiddelinteraksjoner mellom DAA og antiretrovirale midler ved HIV |
| 30745392 | 2019 | Fase 1 PK-studier | Antimicrob Agents Chemother | Farmakokinetiske interaksjoner med ritonavir, atazanavir, lopinavir og darunavir hos friske frivillige |
| 30541077 | 2019 | Interaksjonsstudie | J Antimicrob Chemother | Lav interaksjonsrisiko med integrasehemmerne raltegravir og dolutegravir |
| 28417245 | 2017 | Oversikt | Drugs | Elbasvir/grazoprevir ved kronisk HCV GT1 og 4 |
| 30233138 | 2018 | Oversikt | Drug Des Devel Ther | Sikkerhet og effekt av elbasvir/grazoprevir |
| 27603877 | 2016 | Oversikt | Expert Rev Clin Pharmacol | Elbasvir og grazoprevir ved HCV GT1 og 4 |
| 29427481 | 2018 | Oversikt | Liver Int | Behandlingsresultater for DAA i klinisk praksis, inkl. samsmittede |
| 26904396 | 2016 | Oversikt | Acta Pharm Sin B | Oversikt over direktevirkende anti-HCV-midler |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004126 | Zepatier | Ikke oppgitt | Kronisk hepatitt C (status: avregistrert) |
Sikkerhetsvurderinger
- Legemiddelinteraksjoner: Det er registrert 53 interaksjoner i datagrunnlaget. Blant dem med alvorlighetsgrad «Major» er klaritromycin, deksametason, eluksadolin, obetikolsyre, rosuvastatin, simvastatin, kobicistat, eltrombopag og artesunat. Flere «Moderate» interaksjoner er også registrert, blant andre aprepitant, cimetidin, klotrimazol, mikonazol, troglitazon, deferasirox, tikagrelor, ivakaftor, zafirlukast, kloramfenikol og erytromycin.
- Litteraturen peker på at interaksjoner med antiretrovirale midler (CYP3A4/OATP1B1) må vurderes ved bruk hos HIV-positive. Ritonavir- og kobicistatforsterkede regimer er særlig relevante.
Se pakningsvedlegget for øvrig sikkerhetsinformasjon (advarsler og kontraindikasjoner).
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Grazoprevir hemmer HCV NS3/4A-protease og har ingen kjent aktivitet mot HIV. Alle tilknyttede studier måler HCV-kur, ikke HIV-effekt, og prediksjonen skyldes mest sannsynlig nærhet i kunnskapsgrafen. I tillegg er eneste norske godkjenning avregistrert.
For å gå videre kreves:
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- In vitro-data som viser eventuell anti-HIV-aktivitet
- Sikkerhetsinformasjon fra pakningsvedlegget (advarsler og kontraindikasjoner)
- Plan for håndtering av interaksjoner med antiretrovirale midler, dersom HIV-populasjonen skal studeres videre
Merknad om øvrige prediksjoner: De andre predikerte indikasjonene (hepatitt B, E og A, animalsk viral hepatitt, Omsk hemorragisk feber, Kyasanur-skogsykdom, SIV, felint ervervet immunsvikt-syndrom og en sjelden nevroutviklingsforstyrrelse) har enten ingen indikasjonsspesifikk evidens eller kun HCV-studier, og ligger på evidensnivå L4–L5 med anbefaling Hold. Kyasanur-skogsykdom har kun én in silico-studie og kan eventuelt vurderes som et forskningsspørsmål for beregningsmessig eller in vitro-oppfølging.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.