Guanfacine
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 7 stk. |
Innholdsfortegnelse
Guanfacin: Fra ADHD til Tourettes syndrom
Oppsummering
Guanfacin er en alfa-2A-adrenerg agonist som opprinnelig er godkjent for behandling av ADHD (oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet). TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt ved Tourettes syndrom, og det finnes 2 kliniske studier og 20 publikasjoner på området. Dette er den forutsagte indikasjonen med klart sterkest støtte i dataene som er satt sammen for denne rapporten.
Merknad om valg av indikasjon: Modellens høyest rangerte prediksjon er faciodigitogenital syndrom (99,97 %), men den har verken studier eller litteratur og ingen påvist mekanistisk kobling. Rapporten fokuserer derfor på Tourettes syndrom (rangert som nr. 7), som har desidert best dokumentasjon. De øvrige prediksjonene er oppsummert helt til slutt.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet (ADHD) |
| Forutsagt ny indikasjon | Tourettes syndrom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,27 % |
| Evidensnivå | L2 (én fullført fase 3-RCT, liten studie; et fullført fase 4-studie kommer i tillegg) |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevede godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 2 (begge opphevet) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte mekanismedata (MOA) er for tiden ikke tilgjengelige. Farmakologidataene viser at guanfacin virker på alfa-2A-, alfa-2B- og alfa-2C-adrenoseptorene (ADRA2A, ADRA2B, ADRA2C). Legemidlet er kjent for å brukes mot høyt blodtrykk, ADHD og angst.
Alfa-2A-agonisme påvirker kretser mellom prefrontal cortex og striatum og demper noradrenerg aktivitet. Dette kan dempe tics og samtidig bedre oppmerksomhet og impulskontroll. Det er særlig relevant fordi omtrent halvparten av barn med Tourettes syndrom også har ADHD. Stimulerende ADHD-midler kan forverre tics, og guanfacin er et mulig alternativ i denne gruppen.
Guanfacin er nevnt som et alfa-2-agonistalternativ i europeiske kliniske retningslinjer for Tourettes syndrom (PMID 34757514). Sammenhengen mellom opprinnelig og ny indikasjon er dermed både mekanistisk og klinisk plausibel.
Klinisk evidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00004376 | Fase 3 | Fullført | 35 | Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie av sikkerhet og effekt av guanfacin hos barn og ungdom med Tourettes syndrom eller andre kroniske tics og ADHD. Lite utvalg begrenser presisjonen. |
| NCT01547000 | Fase 4 | Fullført | 34 | Pilotstudie ved flere sentre av tolerabilitet og effekt av depotguanfacin (Intuniv) hos barn med Tourettes syndrom. Kontrolldesign er ikke bekreftet i dataene. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 34757514 | 2022 | Klinisk retningslinje | Eur Child Adolesc Psychiatry | Oppdaterte europeiske retningslinjer for medikamentell behandling av Tourettes syndrom |
| 31061209 | 2019 | Systematisk oversikt | Neurology | Systematisk vurdering av effekt og risiko ved behandling av tics |
| 27132945 | 2016 | Systematisk oversikt | J Child Psychol Psychiatry | Behandlinger for Tourettes syndrom hos barn og unge |
| 34286606 | 2021 | Systematisk oversikt | J Psychopharmacol | Vurdering av kvaliteten på evidensen for medikamentell behandling av Tourettes syndrom |
| 12469007 | 2002 | Dobbeltblindet, placebokontrollert pilotstudie | Clin Neuropharmacol | 24 barn med mild Tourettes syndrom i 4 uker; nevropsykiatriske effekter av guanfacin |
| 19625978 | 2009 | Metaanalyse | J Am Acad Child Adolesc Psychiatry | Behandling av ADHD hos barn med samtidige tics |
| 7559307 | 1995 | Klinisk erfaring | J Am Acad Child Adolesc Psychiatry | Foreløpige erfaringer med guanfacin ved samtidig ADHD og Tourettes syndrom |
| 23473832 | 2013 | Oversikt | Eur J Paediatr Neurol | Medikamentelle alternativer ved Tourettes syndrom med ADHD |
| 37378108 | 2023 | Kasuistikkserie | Cureus | Tre pasienter med klar bedring på kombinasjonen guanfacin og aripiprazol |
| 16229000 | 2006 | Kasuistikkserie (bivirkning) | Mov Disord | Synkope hos fire barn med Tourettes syndrom som fikk guanfacin, trolig på grunn av hypotensjon eller bradykardi |
Markedsinformasjon for Norge
Begge godkjenningene er opphevet, og ingen er gyldige i dag.
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/006312 | Paxneury (Neuraxpharm Pharmaceuticals S.L.) | Ikke oppgitt | Oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet (ADHD) |
| EMEA/H/C/003759 | Intuniv (Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland) | Ikke oppgitt | Oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitet (ADHD) |
Sikkerhetsvurderinger
Pakningsvedlegget med advarsler og kontraindikasjoner mangler i dataene som er satt sammen. Sikkerhetsvurderingen under bygger derfor på kunnskapsgraf og litteratur og må bekreftes mot godkjent preparatomtale.
- Mulige kontraindikasjoner (fra kunnskapsgrafen, ikke fra preparattekst): ortostatisk hypotensjon, hypotensjon, multisystematrofi, posturalt ortostatisk takykardisyndrom, atrioventrikulært blokk og andre hjerteblokk, hjerteinfarkt, koronarsykdom, koronartrombose, cerebrovaskulær sykdom, kronisk nyresykdom og nyresvikt (også terminal), leversykdom, galleblæresykdom, hemoglobinopati, forstoppelse, angstlidelse, nevrotisk lidelse og dysthymi.
- Hjerte- og karbivirkninger: Synkope hos barn med Tourettes syndrom som fikk guanfacin er beskrevet (PMID 16229000). Overdose er knyttet til autonom dysfunksjon, blant annet en sinuspause i et kasus (PMID 31447925).
- Stemningsendringer: Manisk reaksjon hos barn er beskrevet ved guanfacin (PMID 10467976, 27228067), og dette krever oppmerksomhet.
- Legemiddelinteraksjoner: Dataene inneholder kun farmakologiske målproteiner (ADRA2A, ADRA2B, ADRA2C), ikke interaksjoner med andre legemidler. Interaksjonsprofilen må hentes fra preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse:
- Det finnes en fullført randomisert, placebokontrollert fase 3-studie og en fullført fase 4-studie. Begge er små (n=35 og n=34), og alfa-2-agonister er nevnt i europeiske retningslinjer.
- Evidensen er likevel ikke sterk nok til å si «Go». Det finnes bare én fase 3-studie, det mangler mekanismedata, og det er ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge.
For å gå videre kreves følgende:
- Hente og gjennomgå preparatomtale (advarsler, kontraindikasjoner, interaksjoner) for å lukke det kritiske sikkerhetsdatagapet.
- Hente detaljerte mekanismedata (MOA) fra DrugBank.
- Gjennomgå resultatene fra NCT00004376 og NCT01547000, og vurdere en større randomisert studie.
- Sikkerhetstiltak: overvåke blodtrykk og puls, følge opp sedasjon, unngå brå seponering og følge med på stemningsendringer (mani).
- Avklare regulatorisk vei, siden begge godkjenningene i Norge er opphevet.
Øvrige prediksjoner (kort oversikt)
| Forutsagt indikasjon | Score | Evidensnivå | Anbefaling | |------|------|------|------| | Faciodigitogenitalt syndrom | 99,97 % | L5 | Hold, ingen studier, litteratur eller påvist mekanistisk kobling | | Spesifikk utviklingsforstyrrelse | 99,97 % | L3 | Forskningsspørsmål, bred diagnose som overlapper med godkjent ADHD-indikasjon | | Chondromyxoid fibroma | 99,94 % | L5 | Hold, ingen rimelig mekanistisk kobling | | Trikotillomani | 99,79 % | L4 | Hold, eneste litteratur gjelder et annet legemiddel (Adderall) | | Manisk bipolar lidelse | 99,72 % | L4 | Hold, rapporter om guanfacin-indusert mani vekter tyngre enn mulig nytte | | Restless legs syndrom | 99,64 % | L4 | Hold, kun indirekte litteratur |
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.