Icatibant
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 7 stk. |
Innholdsfortegnelse
Icatibant: Fra arvelig angioødem til C1-hemmermangel
Oppsummering
Icatibant er en selektiv bradykinin B2-reseptorantagonist som opprinnelig brukes til behandling av akutte anfall av arvelig angioødem. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt ved C1-hemmermangel (C1 inhibitor deficiency). Dette ligger svært nær den opprinnelige indikasjonen, og prediksjonen støttes av 11 kliniske studier og 20 publikasjoner i de samlede dataene.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Arvelig angioødem |
| Predikert ny indikasjon | C1-hemmermangel (C1 inhibitor deficiency) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,99 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevede godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 2 (begge opphevet) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme var ikke tilgjengelige i de samlede dataene. Likevel er det kjent at icatibant er en selektiv antagonist av bradykinin B2-reseptoren. Ved C1-hemmermangel, enten arvelig eller ervervet, blir kallikreinaktiviteten uregulert og det dannes for mye bradykinin. Bradykinin gir utvidede kar og økt karpermeabilitet, som driver angioødemanfallene. Icatibant blokkerer denne effekten.
Prediksjonen er i praksis innenfor godkjent bruk og ikke en egentlig ompakking: arvelig angioødem skyldes som regel C1-hemmermangel. Ervervet C1-hemmermangel har samme mekanisme, men her er direkte studiedata begrenset til oversiktsartikler og case-nær litteratur, blant annet en observasjonsstudie med åtte pasienter.
Modellen rangerte også seks andre sykdommer (blant annet serpinopati, pseudo-von Willebrands sykdom, Glanzmanns trombastenii og antisyntetasesyndrom). For alle disse mangler både kliniske studier og litteratur (evidensnivå L5), og det finnes ingen påvist mekanistisk sammenheng. Disse vurderes som Hold, og prediksjonene regnes mest sannsynlig som modellartefakter.
Klinisk studieevidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00097695 | Fase 3 | Fullført | 84 | Randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av subkutan icatibant ved akutte anfall av arvelig angioødem |
| NCT00500656 | Fase 3 | Fullført | 85 | Randomisert, dobbeltblind studie av icatibant mot oral tranexamsyre; primærmål var tid til symptomlindring |
| NCT00912093 | Fase 3 | Fullført | 98 | Randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multisenterstudie av effekt og sikkerhet ved akutte anfall |
| NCT00997204 | Fase 3 | Fullført | 151 | Åpen studie av egenadministrert icatibant: sikkerhet, lokal toleranse og effekt ved gjentatt behandling |
| NCT01386658 | Fase 3 | Fullført | 32 | Åpen studie hos barn og ungdom: farmakokinetikk, toleranse og sikkerhet |
| NCT03888755 | Fase 3 | Fullført | 8 | Åpen studie hos japanske pasienter med akutte anfall; effekt, farmakokinetikk og sikkerhet |
| NCT01457430 | Fase 4 | Fullført | 19 | Åpen studie av egenadministrert icatibant mot behandling ved helseinstitusjon |
| NCT04057131 | Ikke relevant | Fullført | 179 | Japansk legemiddelbruksundersøkelse etter markedsføring: sikkerhet og effekt i klinisk praksis |
| NCT04654351 | Fase 3 | Fullført | 2 | Åpen studie hos japanske barn og ungdom; svært liten studie |
| NCT07290855 | Fase 4 | Fullført | 5 | Studie av icatibant ved bradykinin-indusert angioødem (Taiwan); svært liten studie |
Merk: Studiene gjelder hovedsakelig arvelig angioødem. Ingen av dem er en kontrollert studie spesifikt ved ervervet C1-hemmermangel.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 22686628 | 2012 | Observasjonsstudie | Allergy | Åtte pasienter med ervervet C1-hemmermangel behandlet med icatibant 30 mg ved 48 anfall |
| 29757016 | 2018 | Oversikt (kohort) | Expert Rev Clin Immunol | Sikkerhet og effekt av icatibant hos barn over 2 år og ungdom med C1-hemmermangel |
| 23420425 | 2013 | Systematisk oversikt | Pneumonol Alergol Pol | Sammenligning av conestat alfa, C1-hemmer og icatibant ved akutte anfall hos voksne |
| 20030426 | 2010 | Oversikt | Drugs | Gjennomgang av FAST-1-studien; primærmålet nådde ikke statistisk signifikans, men flere andre effektmål viste effekt |
| 37716525 | 2023 | Retrospektiv studie | J Allergy Clin Immunol Pract | Ervervet C1-hemmermangel: diagnose, forløp og behandling; ingen godkjent behandling |
| 33602658 | 2021 | Oversikt | J Investig Allergol Clin Immunol | Nåværende og kommende behandling av arvelig angioødem |
| 28687105 | 2017 | Oversikt | Immunol Allergy Clin North Am | Ervervet C1-hemmermangel, ofte knyttet til autoimmunitet og B-celle-lidelser |
| 24925394 | 2014 | Oversikt | Chem Immunol Allergy | Bradykininmedierte sykdommer, inkludert angioødem ved C1-hemmermangel og ACE-hemmere |
| 32753245 | 2020 | Anbefalinger | Rev Med Interne | CREAK-anbefalinger for diagnose og behandling av ervervet angioødem |
| 20667117 | 2010 | Oversikt | Allergy Asthma Clin Immunol | Ervervet angioødem med bradykininmediert mekanisme |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000899 | Firazyr (Takeda Pharmaceuticals International AG) | Ikke oppgitt | Arvelig angioødem (opphevet) |
| EMEA/H/C/005083 | Icatibant Accord (Accord Healthcare S.L.U.) | Ikke oppgitt | Arvelig angioødem (opphevet) |
Begge godkjenningene er registrert som opphevet, og det finnes ingen gyldige godkjenninger i dataene.
Sikkerhetsvurderinger
Legemiddelinteraksjoner: Det er registrert 12 interaksjonsposter. Ti av dem er av moderat alvorlighetsgrad og gjelder ACE-hemmere: benazepril, captopril, enalapril, perindopril, trandolapril, moexipril, lisinopril, quinapril, ramipril og fosinopril. De to øvrige postene beskriver farmakologiske mål (bradykinin B1- og B2-reseptor), ikke interaksjoner mellom legemidler.
For øvrig sikkerhetsinformasjon (advarsler og kontraindikasjoner), se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold)
Begrunnelse:
- For C1-hemmermangel i arvelig form er evidensen sterk, med flere fullførte fase 3-studier, inkludert randomiserte kontrollerte studier. Dette er i realiteten den godkjente indikasjonen. For ervervet form er evidensen begrenset til observasjonsdata og oversikter.
- De øvrige seks predikerte sykdommene har ingen støtte og bør holdes (Hold).
For å gå videre trengs følgende:
- Gyldig markedsføringstillatelse eller avklaring av hvorfor begge godkjenningene i Norge er opphevet
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (mangler i dataene)
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- Kontrollerte data for ervervet C1-hemmermangel
- Plan for håndtering av interaksjon med ACE-hemmere
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.