Idelalisib
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Idelalisib: Fra non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukemi til mantelcellelymfom
Oppsummering i én setning
Idelalisib er en PI3Kδ-hemmer som opprinnelig ble brukt til behandling av non-Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk B-celleleukemi. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være virksomt mot mantelcellelymfom, og dataene som er sammenstilt for denne rapporten viser 5 kliniske studier og 20 publikasjoner som støtter retningen. Evidensen er likevel hovedsakelig fase 1, én avbrutt fase 2-studie og prekliniske arbeider.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Non-Hodgkin-lymfom; kronisk lymfatisk B-celleleukemi |
| Predikert ny indikasjon | Mantelcellelymfom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,84 % |
| Evidensnivå | L2 (ifølge de sammenstilte dataene) – i praksis svakere, se nedenfor |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrert (kansellert) |
| Antall markedsføringstillatelser | 1 |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgjengelige i dataene som er sammenstilt for denne rapporten. Idelalisib er imidlertid kjent som en selektiv hemmer av PI3Kδ, en sentral komponent i B-cellereseptorsignalering. Mantelcellelymfom er avhengig av B-cellereseptor- og PI3Kδ-signalering, og dette gir et biologisk grunnlag for prediksjonen.
Mantelcellelymfom er en subtype av non-Hodgkin-lymfom, og er dermed i samme sykdomsklasse som den opprinnelige indikasjonen. Dette er derfor en utvidelse innenfor en beslektet sykdomsgruppe, ikke en fjern ompakking av legemidlet.
Prekliniske studier viser at PI3Kδ-hemming reduserer vekst og translasjonsregulerende signalering i MCL-celler. Samtidig finnes det tegn til iboende resistens, og P300/CBP-hemming eller CDK4/6-hemming kan sensitivisere cellene. Resistensmekanismer som tap av CBX5 er også beskrevet. Den kliniske evidensen er begrenset til fase 1-kombinasjonsstudier som også inkluderte MCL-pasienter, samt én avbrutt fase 2-studie.
Klinisk studieevidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01088048 | Fase 1 | Fullført | 241 | Sikkerhet og aktivitet for idelalisib kombinert med kjemoterapi, immunmodulerende midler og anti-CD20 ved residiverende/refraktær indolent NHL, MCL eller KLL |
| NCT01838434 | Fase 1/randomisert fase 2 | Fullført | 106 | Idelalisib pluss lenalidomid ved residiverende/refraktær MCL |
| NCT01796470 | Fase 2 | Avsluttet tidlig | 66 | Entospletinib pluss idelalisib ved residiverende/refraktære hematologiske maligniteter, inkl. MCL |
| NCT02603445 | Fase 1 | Fullført | 20 | Doseeskalering av BCL201 pluss idelalisib ved follikulært lymfom og MCL |
| NCT03151057 | Fase 1 | Avsluttet tidlig | 16 | Sikkerhet ved idelalisib som vedlikeholdsbehandling etter allogen stamcelletransplantasjon |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 24795031 | 2014 | Kommentar | Cancer Discovery | Idelalisib var effektivt hos kraftig forbehandlede pasienter med MCL |
| 27342398 | 2017 | Preklinisk | Clin Cancer Res | Idelalisib hemmer cellevekst via translasjonsregulerende mekanismer i MCL |
| 33850273 | 2022 | Preklinisk | Acta Pharmacol Sin | P300/CBP-hemmeren A-485 overvinner resistens mot idelalisib i MCL-celler |
| 38815797 | 2024 | Preklinisk | Cancer Lett | Idelalisib forsterker effekten av palbociklib via PLK1 i B-cellelymfom |
| 40466505 | 2025 | Preklinisk | Phytomedicine | Tap av CBX5 gir resistens mot PI3Kδ-hemmere; propolis gjenoppretter følsomheten |
| 28775119 | 2017 | Oversikt | Haematologica | Forekomst og håndtering av toksisitet ved ibrutinib og idelalisib |
| 26841011 | 2016 | Oversikt | Cancer J | PI3K-banen som mål ved non-Hodgkin-lymfom |
| 24974852 | 2014 | Oversikt | Br J Haematol | Gjeldende regimer og nye midler ved mantelcellelymfom |
| 26360791 | 2015 | Oversikt | Expert Opin Pharmacother | Behandlingsalternativer ved mantelcellelymfom |
| 28295729 | 2017 | Oversikt | J Intern Med | Målrettet behandling av B-cellereseptorsignalering ved B-cellemaligniteter |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003843 | Zydelig | – | Non-Hodgkin-lymfom; kronisk lymfatisk B-celleleukemi (status: kansellert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet behandling (PI3Kδ-hemmer, liten molekyl-kinasehemmer) |
| Myelosuppresjonsrisiko | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Emetogenisitetsklassifisering | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler. Litteraturen peker på leverfunksjon, diaré/kolitt, lungesymptomer (pneumonitt) og infeksjoner |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg lokale retningslinjer for håndtering av cytostatika/antineoplastiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
- Legemiddelinteraksjoner: Interaksjonsdatabasen viser 100 registrerte interaksjoner. Blant dem som er hentet ut, er følgende klassifisert som alvorlige (Major): loperamid, triamcinolon, budesonid og eliglustat. Flere kortikosteroider (hydrokortison, deksametason, betametason), samt klaritromycin, aprepitant, bupropion, pioglitazon, acarbose, doksycyklin, minocyklin og saksagliptin er klassifisert som moderate.
- Generelle sikkerhetssignaler fra studiene: Økt forekomst av dødsfall og alvorlige bivirkninger ble observert i studier av førstelinjebehandling (KLL og tidlig indolent NHL) i kombinasjon med standardbehandling, og flere fase 3-studier ble avsluttet tidlig. Kjente bekymringer er hepatotoksisitet, alvorlig diaré/kolitt, pneumonitt og infeksjoner.
For øvrig sikkerhetsinformasjon, se pakningsvedlegget.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Den kliniske evidensen for MCL består hovedsakelig av små fase 1-studier med kombinasjonsregimer og én avbrutt fase 2-studie, så evidensnivået er i praksis svakere enn L2 tilsier. Legemidlet har alvorlige sikkerhetsutfordringer, er kansellert på det norske markedet, og er i stor grad erstattet av nyere BTK-hemmere.
For å gå videre kreves følgende:
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datamangel som i dag blokkerer sikkerhetsscreening)
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- Resultater fra NCT01838434 (randomisert fase 2 med lenalidomid) for MCL-spesifikk effekt
- Sammenligning med dagens standardbehandling (BTK-hemmere) og en vurdering av nytte/risiko gitt de kjente toksisitetene
- Avklaring av regulatorisk vei, siden preparatet er kansellert i Norge
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.