Imiquimod
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Imiquimod: Fra aktinisk keratose til premalign neoplasi
Oppsummering i én setning
Imiquimod er en lokalt påført immunmodulator som opprinnelig brukes mot aktinisk keratose, kjønnsvorter (condylomata acuminata) og basalcellekarsinom. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være virksomt mot premalign neoplasi (pre-malignant neoplasm). Det finnes 2 kliniske studier og 9 publikasjoner på dette området, men studiene er små og svakt dokumenterte.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Aktinisk keratose (keratose) |
| Predikert ny indikasjon | Premalign neoplasi (pre-malignant neoplasm) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,92 % |
| Evidensnivå | L1 etter dataene som er samlet inn. Se merknaden under: de to fase 3-studiene er i praksis svake. |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrerte (cancelled) godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 2 (begge avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails |
Merknad om evidensnivå: Nivået L1 krever minst to fullførte fase 3 RCT-er. Her er den ene studien fullført, men åpen og ukontrollert (n=20), og den andre ble avsluttet tidlig (n=9). Evidensen bør derfor tolkes som vesentlig svakere enn L1 tilsier.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanismen var ikke tilgjengelige i datagrunnlaget som er samlet for denne rapporten. Ut fra kjent informasjon er imiquimod en agonist av Toll-lignende reseptor 7 (TLR7). Den utløser lokale medfødte og adaptive immunresponser (blant annet interferon-alfa, TNF-alfa og IL-12), som kan fjerne dysplastisk epitel.
Aktinisk keratose er i seg selv en premalign hudlesjon. Den opprinnelige indikasjonen og den predikerte indikasjonen ligger dermed tett sammen. Oversiktsartikler dekker intraepitelial neoplasi i analkanal, vulva og livmorhals, samt forstadier til ikke-melanom hudkreft.
Støtten er likevel begrenset. «Premalign neoplasi» er en bred kategori, og effekten varierer mellom lokalisasjon og lesjonstype. Den sterkeste støtten er den godkjente indikasjonen aktinisk keratose pluss oversiktsartikler (blant annet Cochrane).
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00175643 | Fase 3 | Fullført | 20 | Åpen studie av imiquimod 5 % krem, 3 dager i uken i 1–2 sykluser, mot aktinisk keratose i hodet. Vurderte varigheten av effekten. Liten og ukontrollert, og overlapper med den allerede godkjente indikasjonen. |
| NCT02329171 | Fase 3 | Avsluttet tidlig | 9 | Randomisert studie av lokal imiquimod mot høygradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN 2–3) som alternativ til kirurgi (LLETZ). For få deltakere til å si noe om effekt. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 23235673 | 2012 | Systematisk oversikt (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Behandling av analkanal-intraepitelial neoplasi (AIN), en premalign tilstand knyttet til HPV |
| 21491403 | 2011 | Systematisk oversikt (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Medisinske tiltak ved høygradig vulvær intraepitelial neoplasi (VIN) |
| 26516853 | 2015 | Oversikt | Int J Mol Sci | Kombinasjonsbehandling med fotodynamisk terapi ved ikke-melanom hudkreft |
| 15584683 | 2004 | Oversikt | Semin Cutan Med Surg | Lokal behandling av ikke-melanom hudkreft og forstadier, blant annet imiquimod |
| 20505896 | 2010 | Oversikt | Skin Therapy Lett | Aktuell behandling av aktinisk keratose, en premalign lesjon |
| 30284955 | 2019 | Kasuistikk | Int J STD AIDS | Vellykket behandling av høygradig VIN med imiquimod 5 % hos nyretransplantert pasient |
| 15601490 | 2004 | Kasuistikk | Int J STD AIDS | Bowenoid papulose på penis behandlet med imiquimod 5 % |
| 29500135 | 2018 | Prekliniske dyrestudier | Urol Oncol | Farmakokinetikk og farmakodynamikk for TLR7-agonister i rotter, for blærekreft |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002387 | Zyclara | Ikke oppgitt | Keratose, aktinisk keratose (avregistrert) |
| EMEA/H/C/000179 | Aldara | Ikke oppgitt | Condylomata acuminata, keratose, aktinisk keratose, basalcellekarsinom (avregistrert) |
Begge godkjenningene er avregistrert, og ingen er gyldige i dag.
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Immunmodulator (TLR7-agonist), ikke et konvensjonelt cytostatikum |
| Myelosuppresjonsrisiko | Se pakningsvedlegget |
| Emetogenisk klassifisering | Se pakningsvedlegget |
| Overvåkingspunkter | Se pakningsvedlegget |
| Håndteringsbeskyttelse | Se pakningsvedlegget |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): Kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter imiquimod til følgende tilstander: fotoparoksysmal respons, fotosensitivitetssykdom, autoimmun sykdom, graft-versus-host-sykdom og solbrenthet. Disse er signaler fra modellen, ikke bekreftede kontraindikasjoner.
- Legemiddelinteraksjoner: Det er registrert 59 mulige interaksjoner, men alvorlighetsgraden er ikke klassifisert (Unknown). Eksempler er pantoprazol, morfin, omeprazol, prednison, simvastatin, warfarin, klopidogrel, hydroksyklorokin og ibuprofen.
- Sikkerhetssignaler fra litteraturen: Det er rapportert malign omdanning av oral papillomatose under imiquimod-behandling, lichen planopilaris og erythema multiforme etter lokal bruk, samt en sikkerhetsgjennomgang som stiller spørsmål ved off-label bruk i munnhulen.
For øvrig sikkerhetsinformasjon, se pakningsvedlegget.
Andre predikerte indikasjoner (kort oversikt)
| Predikert indikasjon | Evidensnivå | Anbefaling |
|---|---|---|
| Benign neoplasi i kinnslimhinne | L4 | Forskningsspørsmål (kun oversikter, dyremodeller og kasuistikker, ingen kliniske studier, sikkerhetsbekymring) |
| Odontogen cyste | L4 | Hold (litteraturen gjelder basalcellekarsinom ved Gorlin-syndrom, ikke selve cystene) |
| Cystisk neoplasi | L4 | Hold (én kasuistikk, indirekte kobling) |
| Benign neoplasi i tunge | L5 | Hold |
| Cervikalt nevroblastom, nasofaryngealt teratom, neoplasi i storspyttkjertel, schwannom i foramen jugulare, indre øre-neoplasi | L5 | Hold (kun modellprediksjon eller falskt positive treff) |
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: Imiquimod har en etablert indikasjon ved aktinisk keratose, som er en premalign lesjon, og en plausibel TLR7-basert mekanisme. De to fase 3-studiene på premalign neoplasi er imidlertid svake (n=20 uten kontroll, og n=9 avsluttet tidlig), så evidensen er mer begrenset enn nivå L1 tilsier. Begge norske godkjenninger er avregistrert.
For å gå videre kreves følgende:
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner, som ikke var tilgjengelig i datagrunnlaget
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- Større, tilstrekkelig drevne randomiserte studier for spesifikke premaligne tilstander (for eksempel høygradig CIN, VIN og AIN)
- Avklaring av regulatorisk status i Norge, siden alle godkjenninger er avregistrert
- Vurdering av sikkerhet ved bruk på slimhinner, inkludert risiko for malign omdanning og immunrelaterte bivirkninger
- Gjennomgang av de uklassifiserte legemiddelinteraksjonene
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.