Ivosidenib
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 3 stk. |
Innholdsfortegnelse
Ivosidenib: Fra akutt myeloid leukemi og kolangiokarsinom til bulbær polio
Oppsummering i én setning
Ivosidenib er en hemmer av mutert IDH1, opprinnelig godkjent for behandling av akutt myeloid leukemi og kolangiokarsinom. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt mot bulbær polio, men dette er en ren modellprediksjon uten støtte i kliniske studier (0 kliniske studier) eller litteratur (0 publikasjoner). To av de tre toppforutsigelsene (AML/MDS relatert til alkyleringsmidler og stråling) er i realiteten undergrupper av den allerede godkjente AML-indikasjonen.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Akutt myeloid leukemi; kolangiokarsinom |
| Predikert ny indikasjon | Bulbær polio |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,31 % |
| Evidensnivå | L5 |
| Markedsstatus i Norge | Kun kansellert (ingen gyldig markedsføringstillatelse) |
| Antall tillatelser | 1 (kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Ivosidenib hemmer mutert IDH1-enzym og senker nivået av onkometabolitten 2-hydroksyglutarat i IDH1-muterte svulster. Data om legemidlets detaljerte virkningsmekanisme er ikke tilgjengelige i datagrunnlaget som er samlet for denne rapporten, så vurderingen bygger på allment kjent farmakologi.
For den toppredikerte indikasjonen, bulbær polio, er det ikke identifisert noen plausibel mekanistisk kobling. Bulbær polio er en virusinfeksjon i motoriske nevroner forårsaket av poliovirus, og ingen IDH1-avhengig mekanisme er kjent. Den svært høye scoren (0,993) ser ut til å være en artefakt fra kunnskapsgrafen, uten støtte fra studier eller litteratur.
De to neste prediksjonene, AML/MDS relatert til alkyleringsmidler og AML/MDS relatert til stråling, er biologisk plausible, men indirekte. Behandlingsrelatert AML/MDS kan ha IDH1-mutasjoner, og en eventuell effekt vil avhenge av mutasjonsstatus, ikke av årsaken til sykdommen. Begge har identisk score (0,9926), noe som tyder på at de er søskennoder i sykdomsontologien og scores samlet. De utgjør en undergruppe av en allerede godkjent bruk, og er derfor ikke ekte repurposing-kandidater.
Kliniske studier
Foreløpig er det ingen relaterte kliniske studier registrert for noen av de predikerte indikasjonene.
Litteraturevidens
Foreløpig er det ingen relatert litteratur tilgjengelig.
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005936 | Tibsovo | Ikke oppgitt | Akutt myeloid leukemi; kolangiokarsinom |
Tillatelsen er kansellert, og det finnes ingen gyldige tillatelser i Norge. Innehaver: Les Laboratoires Servier.
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Klassifisering | Målrettet terapi (IDH1-hemmer), ikke konvensjonelt cytotoksisk |
| Risiko for myelosuppresjon | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Emetogenisitet | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus (CBC), lever- og nyrefunksjon, elektrolytter og EKG (QT-intervall) bør vurderes; bekreft mot pakningsvedlegget |
| Håndteringsvern | Følg gjeldende regler for håndtering av kreftlegemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Legemiddelinteraksjoner: Interaksjonssøket er gjennomført og fant totalt 100 interaksjoner. Blant de første 20 som er vist, er de viktigste:
- Alvorlig (Major): aprepitant, klaritromycin, dolasetron, palonosetron, cisaprid, granisetron og levofloksacin. Flere av disse er knyttet til QT-forlengelse eller CYP3A4-påvirkning og krever nøye vurdering.
- Moderat: famotidin, loperamid, bisakodyl, pikosulfat, polyetylenglykol, saksagliptin, eliglustat, linagliptin, natriumsulfat, lakserolje, glyserin, laktitol og laktulose.
Advarsler og kontraindikasjoner fra pakningsvedlegget er ikke tilgjengelige. Se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Toppprediksjonen (bulbær polio) mangler både mekanistisk støtte og enhver klinisk evidens, og er mest sannsynlig en artefakt i kunnskapsgrafen. De to AML/MDS-prediksjonene er undergrupper av en allerede godkjent indikasjon, og har ingen egne data. I tillegg er den norske tillatelsen kansellert.
For å gå videre trengs følgende:
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening)
- Data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Subgruppeanalyser fra pivotale AML-studier (sekundær eller behandlingsrelatert AML/MDS) med IDH1-mutasjonsstatus
- Avklaring av hvorfor den norske tillatelsen er kansellert, og om en ny søknad er aktuell
- Vurdering av QT-relaterte og CYP3A4-relaterte interaksjoner før eventuell klinisk bruk
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.