Ledipasvir
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Ledipasvir: Fra kronisk hepatitt C til hepatitt B-virusinfeksjon
Oppsummering i én setning
Ledipasvir er en NS5A-hemmer som brukes i kombinasjonen ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) mot kronisk hepatitt C. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan ha effekt ved hepatitt B-virusinfeksjon, men beviset er svakt: 5 kliniske studier og 20 publikasjoner er koblet til indikasjonen, og bare én liten, åpen fase 2-studie (n=21) tester den direkte. Resten gjelder hovedsakelig HCV/HBV-koinfeksjon.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Kronisk hepatitt C |
| Predikert ny indikasjon | Hepatitt B-virusinfeksjon |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,91 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert (ingen gyldig markedsføringstillatelse) |
| Antall tillatelser | 1 (0 gyldige, 1 avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgjengelig i dataene som er samlet inn for denne rapporten. Ledipasvir er kjent som en hemmer av HCV-proteinet NS5A, og er i Harvoni kombinert med sofosbuvir, en nukleotidanalog som hemmer NS5B-polymerasen. Effekten ved kronisk hepatitt C er godt dokumentert.
Mekanistisk er koblingen til HBV svak. HBV har ingen kjent NS5A-homolog, så en direkte anti-HBV-effekt av ledipasvir er uklar. Sofosbuvirs bidrag er også usikkert og trolig beskjedent. Den høye TxGNN-scoren gjenspeiler sannsynligvis at HBV ligger nær HCV i kunnskapsgrafen (felles nabolag av virale leversykdommer), ikke en validert mekanisme.
Det kliniske signalet kommer fra pasienter med HCV/HBV-koinfeksjon, der HCV-suppresjon er dokumentert. Retrospektive data tydet på en moderat reduksjon i HBsAg, noe som ga utgangspunkt for en fase 2-studie hos pasienter med ren HBV-infeksjon. Samtidig er HBV-reaktivering en anerkjent risiko etter DAA-indusert HCV-klaring.
Klinisk studieevidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT03312023 | Fase 2 | Fullført | 21 | Åpen enkeltarmsstudie av ledipasvir/sofosbuvir i 12 uker ved HBV-infeksjon; tester indikasjonen direkte (publisert, PMID 36045503) |
| NCT02555943 | Fase 2/3 | Fullført | 23 | DAA ved kronisk HCV/HBV-koinfeksjon; undersøker forekomst av HBV-reaktivering under HCV-behandling |
| NCT03261349 | Fase 2 | Ukjent | 21 | Pilotstudie av ledipasvir/sofosbuvir ved HCV-assosiert indolent B-cellelymfom; HBV-relevansen er indirekte og statusen er ikke verifisert |
| NCT02836925 | Fase 2 | Fullført | 40 | Interferonfri behandling med ledipasvir/sofosbuvir ved HCV-assosierte B-cellelymfomer; indirekte relevans for HBV |
| NCT02768961 | Fase 4 | Fullført | 64 | Program for screening og eliminering av HCV i fengsler (inkluderer HBV- og HIV-screening); ikke utformet for å vurdere HBV-effekt |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 36045503 | 2023 | Fase 2, åpen studie | J Med Virol | Ledipasvir/sofosbuvir i 12 uker ved HBV-monoinfeksjon; endepunkter er fall i HBsAg og HBV-DNA ved uke 12 |
| 29174546 | 2018 | Prospektiv studie | Gastroenterology | Ledipasvir/sofosbuvir ved HCV hos HBV-koinfiserte; risiko og utfall av HBV-reaktivering |
| 34864948 | 2022 | Kohort | Clin Infect Dis | HCV/HBV-koinfeksjon i Taiwan; HBV-reaktivering under behandling og 108 ukers oppfølging |
| 27367295 | 2016 | Pilotstudie | Antivir Ther | Ledipasvir/sofosbuvir suppresserer HCV hos pasienter koinfisert med HBV |
| 29334502 | 2018 | Kohort | J Clin Gastroenterol | Risiko for HBV-reaktivering under ledipasvir/sofosbuvir mot HCV |
| 33523503 | 2021 | Kohort | J Viral Hepat | HBV-reaktivering hos kreftpasienter som får DAA mot HCV |
| 29194858 | 2018 | Kohort | J Viral Hepat | Lav forekomst av HBV-reaktivering og påfølgende hepatitt under DAA-behandling |
| 28585404 | 2017 | Prospektiv kohort | Hepatol Res | Hyppighet av og risikofaktorer for HBV-reaktivering under DAA-behandling i Japan |
| 26967675 | 2016 | Oversikt/kohort | J Clin Virol | HBV-reaktivering ved DAA-behandling av HCV som en ekstra utfordring |
| 37254310 | 2024 | In silico | J Biomol Struct Dyn | Molekylær docking av antivirale stoffer mot HBx-proteinet som mulig mål |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003850 | Harvoni | Ikke oppgitt | Kronisk hepatitt C (status: avregistrert) |
Sikkerhetsvurderinger
Legemiddelinteraksjoner: Totalt 65 interaksjoner er registrert. De viktigste i utvalget er:
- Syrenøytraliserende midler (aluminiumhydroksid, kalsiumkarbonat, magaldrat, magnesiumkarbonat, -hydroksid og -oksid): moderat
- Protonpumpehemmere (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol): moderat
- H2-blokkere (cimetidin, famotidin, nizatidin): moderat
- Andre: eliglustat, linagliptin, loperamid og naldemedin (moderat); fidaksomicin og naloksegol (mild)
Viktig sikkerhetssignal fra litteraturen: HBV-reaktivering er en dokumentert risiko når HCV elimineres med DAA hos pasienter med HBV-koinfeksjon eller tidligere HBV-eksponering. Dette krever overvåking eller profylakse.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Den eneste direkte studien ved HBV-infeksjon er liten (n=21), åpen og uten kontrollarm, og det finnes ingen plausibel mekanisme for anti-HBV-effekt. Den øvrige evidensen gjelder HCV/HBV-koinfeksjon, der HBV-reaktivering er en kjent risiko. I tillegg har legemidlet ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge.
For å gå videre kreves følgende:
- Resultater og effektstørrelser fra NCT03312023 (fall i HBsAg og HBV-DNA), helst bekreftet i en kontrollert og større studie
- Mekanistiske data (MOA) og laboratoriestudier som viser eventuell anti-HBV-aktivitet
- Sikkerhetsopplysninger fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner), som ikke er tilgjengelige og blokkerer videre sikkerhetsscreening
- En plan for HBV-overvåking og eventuell profylakse mot reaktivering
- Avklaring av regulatorisk status og tilgjengelighet i Norge
Merknad: De øvrige predikerte indikasjonene (blant annet hepatitt E, hepatitt A, HIV og flere flavivirus- og dyresykdommer) har enten svært begrenset evidens eller bare indirekte data fra HCV-studier, og anbefales satt på vent (Hold).
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.