Levetiracetam
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Levetiracetam: Fra epilepsi til status epilepticus
Oppsummering
Levetiracetam er et antiepileptikum som i Norge/EØS er godkjent for behandling av epilepsi. TxGNN-modellen predikerer at det kan være effektivt ved status epilepticus (rangert som nr. 9 av 10 prediksjoner, men den med klart sterkest evidens), med 16 kliniske studier (inkludert 2 fullførte fase 3-studier) og 20 publikasjoner i datagrunnlaget. Merk at status epilepticus i stor grad ligger innenfor den eksisterende epilepsiindikasjonen, så dette er snarere et spørsmål om utvidet bruk enn en ekte omdisponering.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Epilepsi |
| Predikert ny indikasjon | Status epilepticus (høyest evidensnivå blant de 10 predikerte indikasjonene; den høyest rangerte prediksjonen etter TxGNN-score er visuell epilepsi) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,91 % (status epilepticus); 99,98 % (visuell epilepsi, rangert nr. 1) |
| Evidensnivå | L1 |
| Status på det norske markedet | Kun kansellerte preparater |
| Antall godkjenninger | 9 (alle kansellert; 0 gyldige) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgjengelig i det kompilerte datagrunnlaget. Ut fra kjent informasjon binder levetiracetam seg til det synaptiske vesikkelproteinet SV2A og modulerer frigjøring av nevrotransmittere, og påvirker trolig også presynaptiske kalsiumkanaler. Dette gir et rasjonelt grunnlag for å stoppe anfall som vedvarer etter benzodiazepinbehandling.
Epilepsi og status epilepticus deler samme grunnleggende anfallsfenomen. Levetiracetams effekt ved epilepsi er godt dokumentert, og mekanismen er plausibel også for langvarige anfall. Den høye TxGNN-scoren drives trolig delvis av dette felles epilepsifenotypen.
Andre prediksjoner (f.eks. refleksanfall som lydutløste anfall, startle-epilepsi og leseepilepsi) hviler hovedsakelig på den generelle antiepileptiske mekanismen, med indirekte eller prekliniske data. Prediksjonen for beta-ketotiolasemangel er ren modellprediksjon uten identifiserbar mekanistisk kobling.
Kliniske studier
Under vises et utvalg av studiene for status epilepticus (maks. 10).
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01960075 | Fase 3 | Fullført | 478 | Randomisert, blindet sammenligning av fosfenytoin, valproat og levetiracetam ved benzodiazepinrefraktær status epilepticus (ESETT) |
| NCT01150331 | Fase 3 | Fullført | 203 | IV levetiracetam + klonazepam vs. klonazepam alene i prehospital behandling |
| NCT02920060 | Fase 2 | Fullført | 80 | Levetiracetam vs. natriumvalproat hos barn med refraktær generalisert konvulsiv status epilepticus |
| NCT04926844 | Fase 2 | Fullført | 144 | Levetiracetam + midazolam hos barn med generalisert konvulsiv status epilepticus |
| NCT00362141 | Fase 2 | Ukjent | 12 | Sikkerhet og toleranse for tilleggsbehandling med levetiracetam |
| NCT06403150 | Fase 4 | Fullført | 62 | Åpen studie: levetiracetam vs. fosfenytoin ved konvulsiv status epilepticus |
| NCT07052136 | Ikke angitt | Fullført | 138 | Levetiracetam vs. valproinsyre hos barn med status epilepticus |
| NCT07163572 | Ikke angitt | Fullført | 152 | IV brivaracetam vs. levetiracetam hos barn |
| NCT07098728 | Ikke angitt | Rekrutterer | 180 | IV levetiracetam vs. fenobarbital hos barn med langvarige anfall |
| NCT07046611 | Fase 2/3 | Rekrutterer | 124 | Ketamin + levetiracetam som andrelinjebehandling hos barn |
For de øvrige prediksjonene (visuell epilepsi, orgasmeutløste anfall, tenkeanfall, vannlatingsutløste anfall, lydutløste anfall, spiseanfall, startle-epilepsi, leseanfall og beta-ketotiolasemangel) finnes det ingen registrerte kliniske studier i datagrunnlaget.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 31774955 | 2019 | RCT | N Engl J Med | Randomisert studie av tre antiepileptika (levetiracetam, fosfenytoin, valproat) ved benzodiazepinrefraktær status epilepticus |
| 32203691 | 2020 | RCT (ESETT, aldersgrupper) | Lancet | Effekt og sikkerhet av levetiracetam, fosfenytoin og valproat etter aldersgruppe |
| 38580318 | 2024 | Oversikt | Semin Neurol | Oppdatering om farmakologisk behandling; fenytoin, valproat og levetiracetam har lignende sikkerhet og effekt |
| 38117319 | 2024 | Oversikt | Intensive Care Med | Status epilepticus på intensivavdeling |
| 38830068 | 2024 | Oversikt | Continuum | Akutt behandling av status epilepticus |
| 37391637 | 2023 | Oversikt | Pediatr Rev | Benzodiazepiner, levetiracetam, fosfenytoin og valproat kan effektivt stoppe status epilepticus |
| 39626562 | 2025 | Retningslinje | Brain Dev | Japanske retningslinjer for pediatrisk status epilepticus |
| 34659919 | 2021 | Oversikt | Cureus | Fenytoin vs. levetiracetam ved status epilepticus |
| 36209676 | 2022 | Systematisk oversikt/nettverksmetaanalyse | Seizure | Behandling av benzodiazepinresistent status epilepticus |
| 33060105 | 2021 | Systematisk oversikt/metaanalyse | Arch Dis Child | Levetiracetam ved konvulsiv status epilepticus hos barn |
Fra andre prediksjoner nevnes kort at et lite kontrollert signal finnes for startle-epilepsi (PMID 18486495, åpen tilleggsstudie) og at en veterinær åpen RCT på katter med lydutløste refleksanfall (PMID 26690830) ikke utgjør humane data.
Informasjon om det norske markedet
Alle ni godkjenninger er registrert som kansellert; ingen er gyldige per i dag.
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000277 | Keppra | Ikke angitt | Epilepsi |
| EMEA/H/C/002244 | Levetiracetam ratiopharm | Ikke angitt | Epilepsi |
| EMEA/H/C/002305 | Levetiracetam Actavis Group | Ikke angitt | Epilepsi |
| EMEA/H/C/002783 | Levetiracetam Hospira | Ikke angitt | Epilepsi |
| EMEA/H/C/002316 | Levetiracetam Teva | Ikke angitt | Epilepsi |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner (fra kunnskapsgrafen, ikke preparatomtale): TxGNN-kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter levetiracetam til sykdommer som angstlidelse, psykotiske lidelser, schizoaffektiv lidelse, nevrotiske lidelser, nyresykdom, leversykdom, galleblæresykdom, nøytropeni, agranulocytose, leukopeni og pancytopeni. Dette er kunnskapsgraf-relasjoner og ikke merketekst, og må verifiseres mot preparatomtalen.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er funnet. Moderate interaksjoner gjelder blant annet morfin (også liposomal), dronabinol, metoklopramid, nabilon, opium og sibutramin. Flere andre (bl.a. pantoprazol, metformin, omeprazol, vankomycin) har ukjent alvorlighetsgrad.
- Annet fra litteraturen: Enkelttilfeller av gingival hyperplasi og hyponatremi er rapportert, og en dyrestudie har undersøkt effekt på cochleafunksjon.
Omtalen av advarsler og kontraindikasjoner i preparatomtalen mangler i datagrunnlaget; se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold) for status epilepticus.
Begrunnelse:
- To fullførte fase 3-studier (inkludert ESETT, n=478) støtter bruk ved benzodiazepinrefraktær status epilepticus. ESETT fant imidlertid ingen effektforskjell mellom levetiracetam, fosfenytoin og valproat, så levetiracetam er et likeverdig alternativ og ikke et overlegent.
- De øvrige prediksjonene bør settes på vent (Hold) eller behandles som forskningsspørsmål (lydutløste anfall og startle-epilepsi), siden evidensen er indirekte, preklinisk, veterinær eller kun case-basert.
For å gå videre trengs følgende:
- Hente preparatomtale fra DMP for advarsler og kontraindikasjoner (kritisk datamangel som blokkerer sikkerhetsscreening).
- Hente data om virkningsmekanisme fra DrugBank.
- Avklare det regulatoriske grunnlaget: alle norske/EØS-godkjenninger er kansellert, så gjeldende markedsstatus og eventuell indikasjonsomfang for status epilepticus må verifiseres.
- Avklare om status epilepticus faller innenfor eksisterende epilepsiindikasjon eller krever endring av indikasjonen.
- Utarbeide overvåkingsplan for pasientgrupper med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, psykiatrisk sykdom og blodbildeforandringer.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.