Melphalan
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Melfalan: Fra myelomatose til kjønnscelletumor i gonader
Oppsummering i én setning
Melfalan er et alkylerende cellegiftmiddel (nitrogensennepsgass) som opprinnelig brukes mot multippel myelom, lymfomer, akutt myelogen leukemi, nevroblastom og eggstokkreft, samt som kondisjonering før stamcelletransplantasjon. TxGNN-modellen forutsier at det kan være effektivt mot gonadal kjønnscelletumor, og 7 kliniske studier er knyttet til denne retningen. Datagrunnlaget for denne indikasjonen består av én publikasjon fra 1964 uten sammendrag. Melfalan inngår i tillegg i kombinasjonsregimer, slik at melfalans egen bidrag ikke kan isoleres.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Multippel myelom, Hodgkins sykdom, non-Hodgkin-lymfom, prekursor-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom, akutt myelogen leukemi, nevroblastom, ovarialcancer, hematopoetisk stamcelletransplantasjon |
| Predikert ny indikasjon | Gonadal kjønnscelletumor |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,77 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun kansellert (ikke markedsført) |
| Antall godkjenninger | 1 (kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (forskningsspørsmål, med forbehold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme var ikke tilgjengelig i de innsamlede dataene. Basert på kjent informasjon er melfalan et bifunksjonelt alkylerende middel som danner tverrbindinger mellom DNA-tråder og dermed hemmer celledeling og utløser celledød.
Kjønnscelletumorer er generelt svært følsomme for DNA-skadelige midler. Det gir et biologisk rasjonale for høydose melfalan med autolog stamcellestøtte ved residivert sykdom eller sykdom med dårlig prognose. Melfalans kjente bruk ved hematologiske kreftformer og ovarialcancer gjør overføringen mekanistisk plausibel.
Viktig forbehold: den tilgjengelige evidensen stammer fra høydose-kombinasjonsregimer (f.eks. gemcitabin, docetaksel, melfalan og karboplatin), ikke fra melfalan alene. Melfalans bidrag kan derfor ikke skilles ut.
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00936936 | Fase 2 | Fullført | 64 | Høydose kjemoterapi (to sykluser, inkl. melfalan) ved residiverte kjønnscelletumorer med dårlig prognose; relevans A |
| NCT00003425 | Fase 1/2 | Fullført | 25 | Doseeskalering av melfalan med autolog stamcellestøtte og amifostin ved solide svulster; relevans A |
| NCT00060255 | Fase 2 | Fullført | 451 | Autolog transplantasjon med åtte høydose-regimer ved hematologisk malignitet og utvalgte solide svulster; relevans B |
| NCT00638898 | Fase 1 | Fullført | 25 | Pilotstudie med busulfan, melfalan og topotekan med autolog stamcellestøtte; relevans B |
| NCT00536601 | Ikke angitt | Fullført | 174 | Høydose kjemoterapi med/uten total kroppsbestråling før autolog transplantasjon; uspesifikk relevans for kjønnscelletumor |
| NCT00002750 | Fase 1 | Fullført | 6 | Intratekal melfalan ved neoplastisk meningitt; annen administrasjonsvei, kun indirekte relevant |
| NCT00003926 | Fase 1 | Avsluttet tidlig | 13 | Amifostin som beskyttelse ved transplantasjon; fokus på støttebehandling, ikke effekt |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 14151951 | 1964 | Annet (farmakologi/endokrinologi) | Acta - Unio Internationalis Contra Cancrum | Rapport om hormonelle og alkylerende midlers påvirkning av hypofysens follikkelstimulerende funksjon; sammendrag mangler og relevansen for behandling av kjønnscelletumor er svak |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/005173 | Phelinun (ADIENNE S.r.l. S.U.) | Ikke angitt | Multippel myelom, Hodgkins sykdom, non-Hodgkin-lymfom, prekursor-celle lymfoblastisk leukemi/lymfom, akutt myelogen leukemi, nevroblastom, ovarialcancer, hematopoetisk stamcelletransplantasjon (status: kansellert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk middel (alkylerende middel, nitrogensennepsgass) |
| Risiko for myelosuppresjon | Høy (spesielt ved høydosebehandling som krever stamcellestøtte) |
| Emetogenisitetsklassifisering | Moderat (økende ved høye doser) |
| Overvåkingspunkter | Fullt blodbilde med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, lungefunksjon ved symptomer |
| Håndteringsbeskyttelse | Må følge regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Se pakningsvedlegget for detaljerte advarsler og forholdsregler.
Sikkerhetsvurderinger
- Sykdommer med kontraindikasjonskobling i kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): nyresykdom, trombocytopeni, anemi (inkl. makrocytær og hemolytisk anemi), leukopeni, agranulocytose, nøytropeni (inkl. flere medfødte former), interstitiell lungesykdom, lungefibrose (inkl. postinflammatorisk), legemiddelindusert leverskade og vaskulitt.
- Legemiddelinteraksjoner (totalt 100 registrert; utvalg):
- Moderat: amfotericin B (inkl. lipidkompleks, kolesterylsulfat og liposomal formulering)
- Mindre: cimetidin, levofloksacin, sinksulfat, sinkglukonat
- Ukjent nivå: bl.a. lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, famotidin, acetylsalisylsyre, morfin, metformin, vankomycin, prednison, simvastatin, dolasetron, granisetron
- Annen litteratur i datagrunnlaget peker på risiko for sekundær malignitet (særlig akutt leukemi) ved alkylerende midler som melfalan.
Informasjon om advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen mangler. Se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: Det foreligger en fullført fase 2-studie (n=64) med høydose kjemoterapi inkludert melfalan ved residiverte kjønnscelletumorer, og mekanismen er biologisk plausibel. Evidensen kommer imidlertid fra kombinasjonsregimer, litteraturen er svak, og preparatet har ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge. Funnene bør derfor behandles som et forskningsspørsmål, ikke som grunnlag for klinisk bruk.
For å gå videre kreves:
- Sikkerhetsdata fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner), som foreløpig blokkerer sikkerhetsscreening
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA)
- Resultatdata fra NCT00936936 for å vurdere melfalans bidrag i regimet
- Avklaring av ruter og doseringsform, siden godkjenningen i Norge er kansellert og doseringsform ikke er oppgitt
- Sikkerhetsovervåkingsplan for høydosebehandling med stamcellestøtte (myelosuppresjon, organtoksisitet, sekundær malignitet)
Øvrige predikerte indikasjoner (for oversikt): Eggstokkens primitive kjønnscelletumor (L3, 99,75 %) og kvinnelig brystkarsinom (L2, 99,67 %) har noe støtte fra små studier og litteratur, men med de samme forbeholdene. De øvrige (koriokarsinom i ovarier, malign ikke-epitelial eggstokktumor og mucinøse adenokarsinomer i rektum, kolon, galleblære, livmorhals og endometrium) er kun modellprediksjoner uten studier eller litteratur (L5, Hold).
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.