Mercaptopurine
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Merkaptopurin: Fra lymfatisk leukemi til myeloid leukemi
Oppsummering
Merkaptopurin er et antimetabolitt av tiopurin-typen. Det var opprinnelig godkjent for behandling av lymfatisk leukemi. TxGNN-modellen predikerer at det kan ha effekt ved myeloid leukemi. Dette støttes foreløpig av 15 kliniske studier og 20 publikasjoner. Nesten alle studiene gjelder kombinasjonsregimer, så den isolerte effekten av merkaptopurin kan ikke vurderes.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Lymfatisk leukemi |
| Predikert ny indikasjon | Myeloid leukemi |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,94 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun annullert godkjenning |
| Antall godkjenninger | 1 (annullert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte mekanismedata (MOA) fra legemiddeldatabasen er ikke tilgjengelige. Ut fra kjent farmakologi er merkaptopurin en tiopurin-antimetabolitt. Dens aktive tioguaninnukleotider bygges inn i DNA og RNA og hemmer de novo-purinsyntesen. Dette er cytotoksisk for raskt prolifererende leukemiceller.
Lymfatisk og myeloid leukemi er begge maligne sykdommer i bloddannende celler som deler seg raskt. En antimetabolitt som virker på nukleotidsyntesen er derfor mekanistisk plausibel i begge. Vedlikeholdsbehandling med merkaptopurin og metotreksat er utprøvd ved akutt myeloid leukemi (AML), og merkaptopurin inngår i flere AML- og APL-regimer (akutt promyelocyttleukemi). Evidensen kommer hovedsakelig fra kombinasjonsprotokoller, og merkaptopurins egen bidrag kan ikke skilles ut.
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00492856 | Fase 3 | Fullført | 105 | S0521: randomisert vedlikeholdsbehandling versus observasjon ved APL med lav/middels risiko. Regimedetaljene må verifiseres. |
| NCT00003934 | Fase 3 | Fullført | 420 | Tretinoin og kjemoterapi med eller uten arsentrioksid, deretter vedlikehold med tretinoin versus tretinoin pluss merkaptopurin og metotreksat ved APL. |
| NCT06199557 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 48 | Hydroksyurea + valproinsyre eller 6-merkaptopurin + valproinsyre ved AML/høyrisiko-MDS hos pasienter som ikke tåler standardbehandling. |
| NCT05506332 | Fase 1 | Rekrutterer | 10 | ApoAML: venetoklaks + 6-merkaptopurin ved residiverende/refraktær AML. |
| NCT02521493 | Fase 3 | Aktiv, ikke rekrutterende | 280 | Risikostratifisert, responsbasert kjemoterapi ved AML/MDS hos barn med Downs syndrom. Merkaptopurins rolle er indirekte. |
| NCT02688140 | Fase 3 | Fullført | 133 | Arsentrioksid + ATRA + idarubicin versus AIDA-regimet ved høyrisiko-APL. |
| NCT00136084 | Fase 3 | Fullført | 238 | Samarbeidsstudie ved nydiagnostisert AML/MDS som sammenligner to cytarabin-doser. |
| NCT00002701 | Fase 3 | Ukjent | 750 | ATRA + idarubicin med intensiv konsolidering, deretter benmargstransplantasjon eller randomisert vedlikehold ved APL. |
| NCT00482833 | Fase 3 | Fullført | 276 | Arsentrioksid + ATRA versus AIDA ved APL uten høy risiko. Åpen, randomisert, multisenter. |
| NCT00866918 | Fase 3 | Fullført | 106 | Risikotilpasset behandling av APL hos barn med arsentrioksid under konsolidering. |
Ingen av studiene tester merkaptopurin alene mot en kontroll ved myeloid leukemi.
Evidens fra litteratur
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 26425037 | 2015 | Kohortestudie | J Korean Med Sci | Oral vedlikeholdsbehandling med daglig 6-MP og ukentlig metotreksat i to år hos AML-pasienter som ikke kan transplanteres. |
| 27275453 | 2016 | Prospektiv pilotstudie | South Asian J Cancer | Metronomisk behandling med oral 6-MP hos eldre med AML. |
| 3513537 | 1986 | Klinisk studie | Am J Clin Oncol | Hydroksyurea alene versus hydroksyurea + 6-MP ved kronisk granulocyttleukemi (92 pasienter). |
| 38828002 | 2024 | Retrospektiv multisenterrapport | Ther Adv Hematol | Intensiv kjemoterapi med dobbel induksjon og ALL-lignende konsolidering ved AML hos barn i Kina. |
| 22715121 | 2012 | Kohortestudie (fase 2) | Blood | ATRA, idarubicin og intravenøs arsentrioksid som initialbehandling ved APL (APML4). |
| 12057059 | 2000 | Oversikt | Curr Treat Options Oncol | Behandling av APL: ATRA er sentral i induksjon, og konsolideringskjemoterapi gir 70–80 % sykdomsfri overlevelse. |
| 2676034 | 1989 | Oversikt | Blood Rev | Purinmetabolisme som mål for leukemikjemoterapi, inkludert 6-merkaptopurin og 6-tioguanin. |
| 33183436 | 2021 | Oversikt | J Nanosci Nanotechnol | Nanomedisin med 6-MP: løsninger på dårlig løselighet, kort sirkulasjonstid og toksisitet. |
| 34442422 | 2021 | Oversikt | J Pers Med | NUDT15- og TPMT-polymorfismer og risiko for benmargssuppresjon ved tiopurinbehandling. |
| 28152123 | 2017 | Sikkerhetsrelevant studie | JAMA Oncol | Behandling av autoimmun sykdom er assosiert med terapirelaterte myeloide neoplasmer (MDS/AML). |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002022 | Xaluprine (tidligere Mercaptopurine Nova Laboratories) | – | Lymfatisk leukemi (godkjenningen er annullert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisk klassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk (antimetabolitt, purinanalog/tiopurin) |
| Risiko for myelosuppresjon | Høy. Benmargssuppresjon er en hovedtoksisitet og påvirkes sterkt av TPMT-/NUDT15-genotype. |
| Emetogenisitet | Lav (generell klassifisering for oral tiopurin) |
| Overvåkingspunkter | Fullstendig blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, bilirubin, TPMT-/NUDT15-genotyping, eventuelt metabolittnivåer (6-TGN/6-MMP) |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg regelverket for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Kontraindikasjoner fra kunnskapsgraf: Disse stammer fra TxGNN-kunnskapsgrafen (PrimeKG) og ikke fra preparatomtalen. Følgende tilstander er registrert: nyresykdom, pyoureter, pankreatitt, leversykdom, galleblæresykdom, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, anemi (inkl. makrocytær anemi), hyperbilirubinemi (inkl. arvelig), Gilberts syndrom, kolestase (inkl. benign tilbakevendende og familiær intrahepatisk), leukopeni og hepatosplenisk T-celle-lymfom.
Legemiddelinteraksjoner: Totalt 296 interaksjoner er registrert. De viktigste med moderat alvorlighetsgrad er:
- Mesalazin
- Balsalazid
- Olsalazin
- Sulfasalazin
- Naltrekson
Levofloksacin er registrert som mindre alvorlig. Litteraturen peker på allopurinol og andre xantinoksidasehemmere som klinisk viktige interaksjoner, fordi de endrer tiopurinmetabolismen.
Preparatomtalens advarsler og kontraindikasjoner mangler i de innsamlede dataene. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Prediksjonen er mekanistisk plausibel (L2), men ingen studie isolerer merkaptopurins effekt ved myeloid leukemi. Evidensen kommer fra kombinasjonsprotokoller, hovedsakelig ved APL, der arsentrioksid/ATRA-baserte regimer har endret behandlingsbildet. I tillegg er den norske godkjenningen annullert, og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre trengs:
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datahull)
- Detaljerte mekanismedata (MOA) fra legemiddeldatabasen
- Vurdering av merkaptopurins særskilte bidrag i vedlikeholdsregimer ved AML/APL, for eksempel ved gjennomgang av S0521 (NCT00492856) og NCT00003934
- Avklaring av produkttilgjengelighet i Norge, siden eneste godkjenning er annullert
- Plan for sikkerhetsovervåking: TPMT-/NUDT15-genotyping, blodstatus, leverfunksjon og håndtering av interaksjoner (særlig allopurinol)
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.