Methotrexate
| Evidensnivå: L3 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Metotreksat: Fra revmatoid artritt og psoriasis til Hodgkins lymfom
Enkeltsetningssammendrag
Metotreksat er et antifolat som opprinnelig brukes mot revmatoid artritt, psoriasisartritt, psoriasis, juvenil revmatoid artritt og akutt lymfoblastisk leukemi. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt ved Hodgkins lymfom, med 44 kliniske studier og 20 publikasjoner i datagrunnlaget. De fleste studiene er imidlertid heterogene lymfom- og transplantasjonsstudier der metotreksat ofte brukes som GVHD-profylakse, ikke som kreftbehandling. Merk at den høyest rangerte prediksjonen (pulmonalt blastom) kun er modellbasert uten støttende studier. Hodgkins lymfom (rangert som nr. 5) er valgt som hovedfokus fordi den har mest støtte i datagrunnlaget.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Psoriasisartritt, psoriasis, juvenil revmatoid artritt, revmatoid artritt |
| Predikert ny indikasjon | Hodgkins lymfom (rangert som nr. 5; nr. 1 er pulmonalt blastom uten evidens) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,32 % |
| Evidensnivå | L3 |
| Status på det norske markedet | Kun kansellerte autorisasjoner |
| Antall autorisasjoner | 2 (begge kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (utsett); egnet som forskningsspørsmål |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Basert på kjent informasjon er metotreksat et antifolat og antimetabolitt som hemmer dihydrofolatreduktase (DHFR) og dermed nukleotidsyntesen i raskt prolifererende celler. Det er etablert i flere regimer for lymfoide maligniteter.
Metotreksat er godkjent for immunmedierte sykdommer, og noen av produktene har også indikasjon for akutt lymfoblastisk leukemi. Den antiproliferative effekten på lymfoide celler gir en plausibel biologisk kobling til lymfomer. Hodgkins lymfom har historisk vært behandlet med VBM-regimet (vinblastin, bleomycin, metotreksat), med publiserte enkeltarmstudier og retrospektive data ved tidlig sykdom.
Sammenhengen er likevel indirekte. Moderne, Hodgkin-spesifikke og komparative data er begrenset, og modellens høye score alene er ikke bevis for klinisk nytte.
Klinisk studieevidens
Datagrunnlaget inneholder 44 studier knyttet til denne prediksjonen. Under er de mest relevante (inntil 10 oppgitt). Mange er ikke-Hodgkin-lymfom, CNS-lymfom eller transplantasjonsstudier.
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00574496 | Fase 2 | Fullført | 25 | Salvage-kjemoterapi etterfulgt av allogen stamcelletransplantasjon ved høyrisiko/residiverende Hodgkin-lymfom |
| NCT00025636 | Fase 3 | Ukjent | 220 | BEAM + PBSCT versus enkeltstoff høydosebehandling ved residiverende Hodgkins sykdom |
| NCT00002471 | Fase 2 | Fullført | Ikke oppgitt | Intensiv kortvarig kombinasjonskjemoterapi ved lymfom og akutt B-lymfoblastisk leukemi |
| NCT03206671 | Fase 3 | Aktiv, ikke rekrutterende | 650 | B-NHL 2013: rituksimab ved aggressivt B-celle-lymfom hos barn (ikke Hodgkin) |
| NCT00290498 | Fase 2 | Fullført | 67 | R-HCVAD alternerende med rituksimab-metotreksat-cytarabin versus R-CHOP ved aggressivt B-celle-NHL |
| NCT00045539 | Fase 2 | Fullført | Ikke oppgitt | Metotreksat og tiotepa ved nydiagnostisert primært CNS-lymfom |
| NCT04514393 | Fase 2 | Ukjent | 33 | MIT-regimet (metotreksat, ibrutinib, temozolomid) ved primært CNS-lymfom |
| NCT00928018 | Fase 3 | Fullført | 139 | GVHD-profylakse (takrolimus/sirolimus/metotreksat) etter transplantasjon ved lymfom; metotreksat som immundempende, ikke antitumor |
| NCT01951885 | Fase 3 | Fullført | 101 | Takrolimus og lavdose metotreksat versus standard for GVHD-forebygging |
| NCT00005977 | Fase 3 | Fullført | 83 | Doseintensivering av metotreksat ved avansert småcellet ikke-kløvd NHL og B-celle-ALL |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 14635074 | 2003 | Fase 2, enkeltarm | Cancer | VBM-kjemoterapi pluss strålebehandling ved tidlig, gunstig Hodgkin-lymfom (italiensk gruppe) |
| 21592816 | 2012 | Oversikt | Crit Rev Oncol Hematol | VBM + strålebehandling ved tidlig Hodgkin: 94–100 % komplett remisjon og 75–95 % 5-års progresjonsfri overlevelse i ni små studier; betydelig lungetoksisitet i de første studiene |
| 15659500 | 2005 | Randomisert fase 3 | J Clin Oncol | Mellomdose metotreksat og høydose cytarabin i APO-regimet ved storcellet lymfom hos barn |
| 8635099 | 1996 | Klinisk studie | Cancer | IVAM (ifosfamid, etoposid, cytarabin, metotreksat) som salvage ved residiverende aggressivt NHL |
| 35848760 | 2022 | Kohort | Am J Surg Pathol | Metotreksatassosiert Hodgkin-lymfom og Hodgkin-lignende lesjoner: 9p24.1-endring og PD-L1-uttrykk |
| 7653488 | 1995 | Retrospektiv kohort | Am J Med | Sammenheng mellom metotreksatbruk ved revmatoid artritt og hematologiske maligniteter |
| 24246254 | 2014 | Kasuistikk og oversikt | J Oral Maxillofac Surg | EBV-positiv oral ulcerasjon som etterligner Hodgkin-lymfom hos pasient behandlet med metotreksat |
| 27709332 | 2016 | Oversikt | Curr Treat Options Gastroenterol | Interaksjoner mellom IBD-legemidler og kjemoterapi |
| 16467107 | 2006 | Prekliniske modeller | Clin Cancer Res | Pralatreksat/gemcitabin overlegent metotreksat/cytarabin i NHL-modeller |
| 10559573 | 1999 | Oversikt | Dermatology | Lavdose metotreksat nyttig ved resistent kutant T-cellelymfom |
Merk: Litteraturen gir noe støtte for historisk bruk av VBM, men inneholder også signaler om at metotreksat kan assosieres med lymfoproliferative sykdommer, inkludert Hodgkin-lignende lesjoner.
Informasjon om det norske markedet
| Autorisasjonsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003983 | Nordimet | Ikke oppgitt | Psoriasisartritt, psoriasis, juvenil revmatoid artritt, revmatoid artritt (kansellert) |
| EMEA/H/C/003756 | Jylamvo | Ikke oppgitt | Psoriasisartritt, prekursorcelle lymfoblastisk leukemi-lymfom, psoriasis, revmatoid artritt, artritt (kansellert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Klassifisering av cytotoksisitet | Konvensjonelt cytotoksisk (antifolat/antimetabolitt) |
| Risiko for myelosuppresjon | Høy ved høye doser; kontraindikasjonsdata i kunnskapsgrafen nevner trombocytopeni, leukopeni og anemi |
| Emetogenisitet | Lav til moderat (avhenger av dose); se preparatomtale |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, lungestatus ved symptomer |
| Håndteringsbeskyttelse | Må følge gjeldende regler for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Kontraindikasjoner/risikotilstander (fra kunnskapsgrafen, ikke fra preparatomtale): leversvikt, leversykdom, nyresykdom, gallesykdom, trombocytopeni, leukopeni, anemi (inkludert makrocytær anemi), interstitiell lungesykdom, lungefibrose, ulcerøs kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, magesår/ulcussykdom, stomatitt, rusmiddelmisbruk/avhengighet, pyoureter og immunsystemsykdom.
Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert; de første 20 er gjennomgått. Alvorlige (Major) interaksjoner omfatter:
- Rabeprazol
- Amoksicillin
- Acetylsalisylsyre
Flere moderate interaksjoner er også registrert, blant annet med doksycyklin, tetracyklin, klaritromycin, kortikosteroider (hydrokortison, deksametason, betametason, triamcinolon, budesonid), amfotericin B, mesalazin, balsalazid, bupropion, pioglitazon, akarbose og kenodeoksykolsyre. Kalsiumcitrat/kaliumcitrat har kun mindre interaksjon.
Informasjon fra preparatomtale (varsler og kontraindikasjoner) er ikke tilgjengelig i datagrunnlaget.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Evidensen for Hodgkins lymfom er på nivå L3: historiske enkeltarms- og retrospektive data for VBM-regimet, men ingen moderne komparative studier. De fleste av de 44 studiene gjelder andre lymfomer eller bruker metotreksat til GVHD-profylakse. Metotreksat er dessuten ikke lenger markedsført i Norge via de to registrerte autorisasjonene (begge kansellert), og de øvrige topp-prediksjonene (f.eks. pulmonalt blastom) har ingen støttende evidens.
For å gå videre trengs følgende:
- Hentes og gjennomgås preparatomtale (varsler og kontraindikasjoner), som er en blokkerende datamangel
- Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Systematisk gjennomgang av VBM-data og sammenligning med dagens standardregimer ved Hodgkin-lymfom
- Vurdering av lungetoksisitet og risiko for metotreksatassosiert lymfoproliferativ sykdom
- Avklaring av regulatorisk status og tilgjengelige produkter i Norge
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.