Paclitaxel

Evidensnivå: L2

Predikerte indikasjoner: 10 stk.

Innholdsfortegnelse

Paclitaxel
1. Farmasøytens vurderingsrapport
Paklitaksel: Fra brystkreft, bukspyttkjertelkreft og ikke-småcellet lungekreft til kvinnelig brystkarsinom

Farmasøytens vurderingsrapport

Paklitaksel: Fra brystkreft, bukspyttkjertelkreft og ikke-småcellet lungekreft til kvinnelig brystkarsinom

Enkeltsetningssammendrag

Paklitaksel er et cellegiftmiddel (taksan) som opprinnelig brukes mot brystkreft, bukspyttkjertelkreft og ikke-småcellet lungekreft. TxGNN-modellen predikerer at det kan være effektivt ved kvinnelig brystkarsinom (score 99,99 %). Dette er imidlertid en indikasjon som allerede er godkjent, og ikke reell ompropulsering. Foreløpig støttes retningen av 45 kliniske studier og 20 publikasjoner i de innsamlede dataene, men studielisten for denne indikasjonen inneholder bare fase 1- og fase 2-studier som hovedtyngde.

Hurtigoversikt

Punkt	Innhold
Opprinnelig indikasjon	Brystkreft, bukspyttkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft
Predikert ny indikasjon	Kvinnelig brystkarsinom (female breast carcinoma)
TxGNN-prediksjonsscore	99,995 %
Evidensnivå	L2
Markedsstatus i Norge	Kun kansellerte tillatelser
Antall tillatelser	4 (alle kansellert)
Anbefalt beslutning	Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak)

Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?

Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Ut fra kjent kunnskap stabiliserer paklitaksel mikrotubuli, noe som gir mitotisk arrest og apoptose i raskt delende kreftceller. Mekanismen er uavhengig av hormonreseptorstatus.

Brystkreft er allerede en godkjent indikasjon, så dette er bruk innenfor godkjenningen og ikke sann ompropulsering. Prediksjonen bekrefter i hovedsak en kjent bruk. Studielisten som er levert, inneholder hovedsakelig fase 1/2-studier, så evidensnivået L2 gjenspeiler de foreliggende dataene, ikke hele den fase 3-evidensen som finnes for paklitaksel ved brystkreft.

Merk at flere av de øvrige predikerte indikasjonene (for eksempel ER-negativ, ER-positiv og hormonresistent brystkreft) er undergrupper av brystkreft. Ehrlich-tumor er en musemodell, og rabdomyosarkom-prediksjonene bygger kun på modellscore.

Klinisk studieevidens

Et utvalg av de mest relevante studiene (de fleste er kombinasjonsregimer, så paklitaksels egen bidrag er vanskelig å isolere):

Studienummer	Fase	Status	Antall deltakere	Hovedfunn
NCT00667251	Fase 3	Fullført	652	Taksanbasert kjemoterapi med lapatinib versus trastuzumab ved HER2-positiv metastatisk brystkreft
NCT01822314	Fase 3	Fullført	632	Neoadjuvant nab-paklitaksel versus løsemiddelbasert paklitaksel ved HER2-negativ høyrisiko brystkreft
NCT00553358	Fase 3	Fullført	455	Neo-ALTTO: neoadjuvant lapatinib, trastuzumab og kombinasjon, sammen med paklitaksel
NCT00513292	Fase 3	Fullført	280	Rekkefølge av FEC og paklitaksel + trastuzumab ved HER2-positiv operabel brystkreft
NCT00075270	Fase 3	Fullført	580	Lapatinib + paklitaksel versus paklitaksel alene som førstelinje ved metastatisk brystkreft
NCT00006459	Fase 3	Fullført	Ikke oppgitt	Gemcitabin + paklitaksel versus paklitaksel ved lokalt tilbakevendende eller metastatisk brystkreft
NCT00431080	Fase 3	Fullført	478	Dosetett FE75C etterfulgt av docetaksel versus paklitaksel som adjuvant behandling
NCT00003539	Fase 2	Fullført	50	Ukentlig paklitaksel + trastuzumab ved metastatisk brystkreft
NCT00006120	Fase 2	Ukjent	Ikke oppgitt	Randomisert sammenligning av to regimer med docetaksel eller paklitaksel ved metastatisk brystkreft
NCT00002826	Fase 2	Fullført	36	PSC 833 for å modulere multiresistens mot paklitaksel (liten pilotstudie)

Av disse listene fremgår det at flere fase 3-studier faktisk finnes i de innsamlede dataene, men de tester i hovedsak kombinasjonspartnere eller regimer og ikke paklitaksel isolert. Tilleggsstudier for undergrupper (ER-negativ, ER-positiv) inkluderer blant annet NCT00785291 (fase 3, n=799, ukentlig paklitaksel versus nab-paklitaksel eller ixabepilon med/uten bevacizumab).

Litteraturevidens

PMID	År	Type	Tidsskrift	Hovedfunn
10791395	2000	Oversikt	Lancet	Taksaner (paklitaksel, docetaksel) er evidensbaserte komponenter i behandling av avansert bryst-, lunge- og eggstokkreft
9282422	1997	Oversikt	Drug Ther Bull	Paklitaksel og docetaksel ved bryst- og eggstokkreft
11147586	2000	Klinisk studie (fase 2)	Cancer	Doksorubicin og paklitaksel ved avansert brystkarsinom; betydningen av tidligere adjuvant antracyklin
11745249	2001	Oversikt	Cancer	Paklitaksel i multimodal behandling av inflammatorisk brystkarsinom
9296218	1997	Doseeskaleringsstudie	Ann Oncol	Maksimal tolerert dose av paklitaksel (3-timers infusjon) med cyklofosfamid ved avansert brystkreft
24823476	2014	Translasjonell studie	Nat Commun	TEKT4-varianter og resistens mot paklitaksel ved brystkreft
39317691	2024	Beregningsbasert studie	Chem Biol Drug Des	Paklitaksel-kombinasjoner mot brystkarsinom og identifisering av biomarkører
31515668	2019	Prekliniske data	Cancer Chemother Pharmacol	Nedregulering av SRSF3 sensibiliserer brystkreftceller for paklitaksel

Flere av publikasjonene er eldre oversikter eller prekliniske studier. Det er ingen nyere randomiserte studier blant publikasjonene som er listet for denne indikasjonen.

Markedsinformasjon for Norge

Alle fire tillatelser er kansellert, og det finnes ingen gyldige markedsføringstillatelser.

Tillatelsesnummer	Produktnavn	Legemiddelform	Godkjent indikasjon
EMEA/H/C/000778	Abraxane	Ikke oppgitt	Brystkreft, bukspyttkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft
EMEA/H/C/005997	Apexelsin	Ikke oppgitt	Brystkreft, bukspyttkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft
EMEA/H/C/006173	Naveruclif	Ikke oppgitt	Brystkreft, bukspyttkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft
EMEA/H/C/004441	Pazenir	Ikke oppgitt	Brystkreft

Cytotoksisitet

Punkt	Innhold
Cytotoksisitetsklassifisering	Konvensjonelt cytotoksisk middel (taksan, mikrotubulistabilisator)
Risiko for myelosuppresjon	Høy (nøytropeni er vanlig og dosebegrensende; knoklemargssuppresjon er kjent)
Emetogenisitet	Lav til moderat
Overvåkingspunkter	Fullstendig blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, perifer nevropati
Håndteringsbeskyttelse	Må følge regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler

Merk: Klassifiseringen bygger på alminnelig kjent farmakologi, siden de innsamlede dataene ikke inneholder spesifikke toksisitetsdata. Se også preparatomtalen for detaljer.

Sikkerhetsvurderinger

Advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Se preparatomtalen for sikkerhetsinformasjon.

Kontraindikasjoner fra kunnskapsgraf (ikke fra preparattekst): TxGNN-kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter paklitaksel til blant annet nøytropeni, agranulocytose, trombocytopeni, anemi, perifer nevropati, lever- og nyresykdom, hjerteinfarkt, plutselig hjertestans, astma, diabetes (inkludert ketoacidose), hypotensive tilstander, hyperbilirubinemi/Gilberts syndrom, psoriasis, angstlidelser og gallblæresykdom. Disse er modellbaserte koblinger og bør verifiseres mot godkjent preparattekst.
Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er funnet totalt; de listede inkluderer hovedsakelig moderate interaksjoner med aprepitant, cimetidin, klaritromycin, klotrimazol, deksametason, eliglustat, metronidazol, mikonazol, rolapitant, rosuvastatin, simvastatin, tinidazol og troglitazon. Mindre interaksjoner gjelder askorbinsyre og levofloksacin. Interaksjonene med glimepirid, doksycyklin, morfin, metformin og omeprazol har ukjent alvorlighetsgrad.
Sikkerhetssignaler i litteraturen: Kasuistikker beskriver blant annet paklitaksel-indusert pneumonitt, uveitt, hornhinnelesjoner og perifer polynevropati.

Konklusjon og neste steg

Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak)

Begrunnelse: Brystkreft er en etablert, godkjent indikasjon for paklitaksel, og flere fase 2- og fase 3-studier i de innsamlede dataene støtter bruken, selv om de fleste er kombinasjonsregimer. Siden alle fire tillatelser i Norge er kansellert og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler, må bruken ledsages av sikkerhetstiltak.

For å gå videre kreves følgende:

Hente og analysere preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner), som er en blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening
Hente detaljerte data om virkningsmekanisme fra DrugBank
Avklare hvorfor norske tillatelser er kansellert, og om et alternativt preparat er tilgjengelig
Plan for overvåking av blodstatus, nevropati og legemiddelinteraksjoner
Evaluere fase 3-evidens der paklitaksel er den testede komponenten, ikke bare en del av regimet

Merknad om øvrige predikerte indikasjoner: ER-negativ og ER-positiv brystkreft støttes av fase 2/3-kombinasjonsstudier (anbefaling: fortsett med sikkerhetstiltak). Hormonresistent brystkarsinom og genekspresjonsdefinert brystkarsinom er kun forskningsspørsmål. Ehrlich-tumor, bilateralt brystkarsinom, brystvortekarsinom og de to rabdomyosarkom-indikasjonene anbefales satt på vent (Hold), siden evidensen er prekliniske data, kasuistikker eller kun modellprediksjon.

Ansvarsfraskrivelse

Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.