Panobinostat
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 1 stk. |
Innholdsfortegnelse
Panobinostat: Fra multippelt myelom til myeloid leukemi
Oppsummering i én setning
Panobinostat er en HDAC-hemmer (histondeacetylase-hemmer) som opprinnelig ble godkjent for behandling av multippelt myelom. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt mot myeloid leukemi, og i dag finnes det 16 kliniske studier og 20 publikasjoner i datagrunnlaget for denne retningen. Beviskvaliteten er likevel begrenset: den eneste fase 3-studien ble avsluttet tidlig med bare 52 pasienter.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Multippelt myelom |
| Predikert ny indikasjon | Myeloid leukemi |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,70 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert (ikke markedsført) |
| Antall markedsføringstillatelser | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA) er for tiden ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Basert på kjent kunnskap er panobinostat en pan-HDAC-hemmer. Effekten ved multippelt myelom er dokumentert, og mekanistisk kan den være anvendbar ved myeloid leukemi.
Ved myeloid leukemi (særlig akutt myeloid leukemi, AML) bidrar avvikende epigenetisk regulering og HDAC-aktivitet til at gener stenges av og at modning av celler blokkeres. HDAC-hemming kan gjenopprette uttrykk av nedregulerte tumorsuppressorgener, indusere differensiering og apoptose, og potensielt gjøre cellene mer følsomme for hypometylerende midler (f.eks. azacitidin) og cytostatika.
Prekliniske studier støtter dette: Det er rapportert IFNAR-avhengig differensiering via aktivering av plasmacytoide dendrittiske celler, samt aktivitet i bortezomib-resistente AML-modeller. Den høye TxGNN-scoren er konsistent med dette, men er kun en beregningsmessig prediksjon.
Evidens fra kliniske studier
Tabellen viser de 10 mest relevante studiene (rangert etter vurdert relevans og størrelse).
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT04326764 | Fase 3 | Avsluttet tidlig | 52 | Vedlikeholdsbehandling med panobinostat + donorlymfocyttinfusjon vs. DLI alene etter allogen stamcelletransplantasjon ved høyrisiko AML/MDS. Trolig underpowret |
| NCT00946647 | Fase 1b/2 | Fullført | 113 | Panobinostat + azacitidin vs. azacitidin alene ved MDS, CMML og AML |
| NCT01451268 | Fase 1/2 | Ukjent | 62 | Vedlikehold etter allogen transplantasjon ved høyrisiko MDS/AML (PANOBEST) |
| NCT00880269 | Fase 2 | Fullført | 59 | Peroral panobinostat som monoterapi ved refraktær AML |
| NCT01055483 | Fase 1b | Fullført | 59 | Dosefinning med Ara-C og mitoksantron som redningsbehandling ved residiverende/refraktær AML |
| NCT00691938 | Fase 1/2 | Fullført | 52 | Panobinostat + decitabin hos pasienter ≥ 60 år med høyrisiko MDS/AML |
| NCT01242774 | Fase 1b | Fullført | 46 | Dosefinning med idarubicin og cytarabin ved induksjon og konsolidering hos AML-pasienter ≤ 65 år |
| NCT00840346 | Fase 1/2 | Fullført | 46 | Panobinostat + idarubicin og cytarabin hos nydiagnostiserte AML-pasienter ≥ 65 år |
| NCT01463046 | Fase 1 | Fullført | 29 | Sikkerhet og dosering sammen med standard cytarabin og daunorubicin hos eldre med AML eller avansert MDS |
| NCT02676323 | Fase 1 | Avsluttet tidlig | 19 | Panobinostat + fludarabin og cytarabin hos barn med residiverende/refraktær AML eller MDS |
Ytterligere studier i datagrunnlaget omfatter bl.a. pediatrisk fase 1 (NCT01321346), japansk fase 1b (NCT01613976) og studier ved kronisk myeloid leukemi (NCT00686218, NCT00449761, NCT00451035), men disse har liten utvalgsstørrelse eller begrenset relevans.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 24413064 | 2014 | Fase Ib/II-studie | Blood Cancer Journal | Dobbel epigenetisk målretting med panobinostat og azacitidin hos 39 pasienter med AML/høyrisiko MDS som ikke hadde fått intensiv kjemoterapi |
| 32809242 | 2020 | Klinisk studie | Cancer | Sikkerhet, farmakokinetikk og farmakodynamikk hos barn, ungdom og unge voksne med residiverende AML |
| 27485472 | 2016 | Oversikt | Expert Opin Investig Drugs | Panobinostat ved AML, med vekt på epigenetisk dysregulering og udekket behov hos eldre/ikke-egnede pasienter |
| 23826641 | 2013 | Oversikt | Expert Opin Investig Drugs | Panobinostat ved lymfoide og myeloide maligniteter |
| 31739588 | 2019 | Oversikt | Cancers | HDAC-hemmere ved AML og begrunnelsen for epigenetisk behandling |
| 38965693 | 2024 | Retningslinje | Pediatr Blood Cancer | Retningslinje for residiverende/refraktær myeloid leukemi hos barn med Downs syndrom; nevner azacitidin ± panobinostat som behandlingsalternativ |
| 35311997 | 2022 | Preklinisk (mekanistisk) | Cancer Discovery | Terapeutisk differensiering av AML med panobinostat krever IFNAR-avhengig aktivering av plasmacytoide dendrittiske celler |
| 25612941 | 2015 | Preklinisk | Leukemia Research | Panobinostat og marizomib i AML- og bortezomib-resistente modeller |
| 27725868 | 2016 | Preklinisk (ex vivo) | Am J Transl Res | Synergi mellom ABT-199 (venetoklaks) og panobinostat ved AML |
| 26529495 | 2015 | Preklinisk (ex vivo) | Cancer Biol Ther | Synergi mellom panobinostat og MK-1775 ved AML |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/003725 | Farydak (status: avregistrert) | Ikke oppgitt | Multippelt myelom |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet epigenetisk behandling (pan-HDAC-hemmer) som brukes som antineoplastisk middel |
| Risiko for myelosuppresjon | Se pakningsvedlegg/preparatomtale (trombocytopeni og nøytropeni er kjent for stoffklassen, men er ikke dokumentert i datagrunnlaget) |
| Emetogenisk klassifisering | Se pakningsvedlegg/preparatomtale |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon, elektrolytter, EKG (QT-forlengelse er relevant gitt flere alvorlige interaksjoner) |
| Håndteringsbeskyttelse | Følg gjeldende forskrifter for håndtering av cytostatika |
Sikkerhetsvurderinger
Legemiddelinteraksjoner (527 interaksjoner registrert; utvalg nedenfor):
- Alvorlige (Major): acetylsalisylsyre, klaritromycin, levofloksacin, dolasetron, palonosetron, eliglustat, pikosulfat, polyetylenglykol (3350 med elektrolytter), natriumsulfat
- Moderate: famotidin, cimetidin, loperamid, aprepitant, deksametason, bisakodyl, naltrekson, metoklopramid, metreleptin, mikonazol
- Milde (Minor): metronidazol
Merk at flere av de alvorlige interaksjonene gjelder legemidler som påvirker QT-intervallet eller CYP-metabolisme, og dette bør vurderes nøye ved samtidig bruk.
Ellers henvises det til preparatomtalen for informasjon om advarsler og kontraindikasjoner.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Den høye TxGNN-scoren og flere fase 1/2-studier (blant annet med azacitidin) gir et rimelig biologisk grunnlag. Den eneste fase 3-studien ble avsluttet tidlig med bare 52 pasienter og kan ikke regnes som bekreftende evidens. Produktet er avregistrert i Norge, og data om advarsler og kontraindikasjoner mangler, noe som hindrer sikkerhetsscreening.
For å gå videre kreves følgende:
- Innhente og analysere preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner), siden dette er en blokkerende datamangel
- Hente inn data om virkningsmekanisme (MOA) fra DrugBank
- Avklare hvorfor NCT04326764 ble avsluttet, og hente publiserte resultater fra fase 2-studiene (særlig NCT00946647 og NCT00880269)
- Vurdere tilgjengelighet i Norge, siden Farydak er avregistrert, og avklare mulige administrasjonsveier
- Utarbeide en plan for sikkerhetsovervåking (blodstatus, QT/EKG) og håndtering av legemiddelinteraksjoner
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.