Pazopanib
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
- Pazopanib
- Pazopanib: Fra nyrecellekarsinom til uklassifisert nyrecellekarsinom
Pazopanib: Fra nyrecellekarsinom til uklassifisert nyrecellekarsinom
Kort oppsummering
Pazopanib er en multitarget tyrosinkinasehemmer (VEGFR/PDGFR/c-Kit) som opprinnelig brukes til behandling av nyrecellekarsinom. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være effektivt ved uklassifisert nyrecellekarsinom (høyest rangerte indikasjon med litteraturgrunnlag), med 6 publikasjoner (ingen registrerte kliniske studier) som for tiden støtter denne retningen. Den mest modne dokumentasjonen i de dataene som er sammenstilt for denne rapporten gjelder imidlertid liposarkom og dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), og disse omtales også nedenfor.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Nyrecellekarsinom (Carcinoma, Renal Cell) |
| Predikert ny indikasjon | Renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions (rangert nr. 1 av modellen; ingen studier eller litteratur) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,63 % |
| Evidensnivå | L5 for rangert nr. 1 (kun modellprediksjon). Uklassifisert nyrecellekarsinom: L3. Liposarkom og DFSP: L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevet (cancelled only) |
| Antall godkjenninger | 1 (opphevet) |
| Anbefalt beslutning | Hold for rangert nr. 1. Proceed with Guardrails for liposarkom og DFSP |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte mekanismedata (MOA) er for tiden ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Pazopanib er likevel kjent som en multitarget tyrosinkinasehemmer som blokkerer VEGFR, PDGFR og c-Kit. Effekten ved nyrecellekarsinom er etablert, og mekanismen er antiangiogen og antiproliferativ.
Xp11.2-translokasjons-RCC (rangert nr. 1): Dette er en sjelden RCC-undertype med biologi som delvis overlapper med angiogen signalering ved RCC. Prediksjonen er plausibel, men ingen studier eller litteratur er tilgjengelig, så koblingen bygger kun på modellen.
Uklassifisert nyrecellekarsinom: VEGFR/PDGFR-hemming er etablert ved klarcellet RCC og kan sannsynligvis utvides til ikke-klarcellet og uklassifisert RCC. Litteraturen består av en enarmet fase 2-studie og flere retrospektive og virkelighetsnære serier. Uklassifisert RCC er heterogen og analyseres vanligvis sammen med andre ikke-klarcellede undertyper, så evidensen er ikke spesifikk.
Liposarkom: Pazopanibs antiangiogene og PDGFR-rettede aktivitet er relevant for bløtvevssarkom. Adipocytiske sarkomer ble imidlertid ekskludert fra PALETTE-studien, og liposarkom var et bemerkelsesverdig unntak. Fase 2-data gir direkte, men beskjedne og ikke-randomiserte holdepunkter. Det dedifferensierte subtypen krever særlig forsiktighet.
DFSP: Sykdommen drives av COL1A1-PDGFB-fusjonen, som gir konstitutiv PDGFR-beta-aktivering. Pazopanib hemmer PDGFR, noe som gir et sterkt mekanistisk grunnlag, særlig etter imatinibresistens.
Øvrige prediksjoner (rangert nr. 2, 5, 6, 7 og 9: nyrecellekarsinom assosiert med nevroblastom, barnenyrecellekarsinom, ovarielt myksoid liposarkom, hjertefibrosarkom og nyrefibrosarkom) har ingen studier eller litteratur. Flere av dem er svært sjeldne og kan være ontologi-artefakter, og høy score gjenspeiler trolig den overordnede RCC-godkjenningen.
Evidens fra kliniske studier
Ingen registrerte kliniske studier for uklassifisert nyrecellekarsinom. Nedenfor vises studier for de to predikerte indikasjonene med sterkest evidens.
Liposarkom
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01506596 | Fase 2 | Fullført | 42 | Pazopanib som monoterapi ved inoperabelt eller metastatisk liposarkom |
| NCT01692496 | Fase 2 | Fullført | 52 | Aktivitet og tolerabilitet ved avansert/metastatisk liposarkom etter residiv (tittelen er avkortet, populasjon bør verifiseres) |
| NCT01532687 | Fase 2 | Fullført | 54 | Randomisert, dobbeltblind: gemcitabin med eller uten pazopanib ved refraktært bløtvevssarkom |
| NCT02357810 | Fase 2 | Fullført | 178 | Pazopanib pluss oral topotekan ved metastatisk, inoperabelt bløtvevs- og beinsarkom |
| NCT02180867 | Fase 2/3 | Fullført | 140 | Neoadjuvant, randomisert: strålebehandling ± kjemoterapi ± pazopanib ved ikke-rabdomyosarkom bløtvevssarkom |
| NCT06239272 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 139 | Risikotilpasset studie med vedlikeholdsbehandling med pazopanib ved ikke-rabdomyosarkom bløtvevssarkom |
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01059656 | Fase 2 | Avsluttet tidlig | 23 | Pazopanib ved inoperabelt, lokalavansert DFSP. Direkte relevant, men begrenset av tidlig avslutning |
| NCT02601209 | Fase 1/2 | Avsluttet tidlig | 151 | MLN0128 (sapanisertib) versus pazopanib ved avansert sarkom. Pazopanib er komparator |
| NCT02180867 | Fase 2/3 | Fullført | 140 | Bred bløtvevssarkompopulasjon, DFSP-spesifikke data er usikre |
| NCT06239272 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 139 | Bred bløtvevssarkompopulasjon, ingen resultater ennå |
Fibroblastisk neoplasme
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT02066285 | Fase 2 | Fullført | 96 | Pazopanib som monoterapi ved inoperabel eller metastatisk solitær fibrøs tumor og ekstraskjelettalt myksoid kondrosarkom |
Litteraturevidens
Uklassifisert nyrecellekarsinom
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 28546525 | 2018 | Enarmet fase 2 | Cancer Res Treat | Effekt og sikkerhet av pazopanib ved metastatisk ikke-klarcellet RCC |
| 28108284 | 2017 | Retrospektiv multisenter | Clin Genitourin Cancer | PANORAMA: førstelinje pazopanib ved ikke-klarcellet RCC i Italia |
| 27568124 | 2017 | Retrospektiv kohort | Clin Genitourin Cancer | Utfall ved metastatisk ikke-klarcellet RCC behandlet med pazopanib |
| 31921344 | 2019 | Virkelighetsnær kohort | Ecancermedicalscience | Sunitinib og pazopanib sammenlignet ved ikke-klarcellet og sarkomatoid RCC |
| 41558869 | 2026 | Retrospektiv kohort | Eur Urol Oncol | Førstelinjebehandlinger ved metastatisk ikke-klarcellet RCC (IMDC) |
| 30268423 | 2019 | Kohort/serie | Clin Genitourin Cancer | Metastatisk karsinom med ukjent primærsted og RCC-trekk, behandlet med målrettet terapi |
Liposarkom
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 31010343 | 2019 | Fase 2 | Expert Opin Investig Drugs | Pazopanib ved avansert liposarkom av intermediær/høy grad |
| 28844815 | 2017 | Kommentar | Lancet Oncol | Pazopanib ved avansert liposarkom |
| 34050255 | 2021 | Fase 2 | Br J Cancer | Pazopanib med oral topotekan ved bløtvevs- og beinsarkom |
| 27751846 | 2016 | RCT (fase 2) | Lancet Oncol | REGOSARC: regorafenib (beslektet TKI) ved bløtvevssarkom |
| 30060824 | 2018 | Prekliniske data | Tissue Cell | Pazopanib ga regresjon i PDGFRA-amplifisert pleomorft liposarkom i musemodell |
| 32026050 | 2020 | Oversikt | Curr Treat Options Oncol | Systemiske behandlingsalternativer ved dedifferensiert liposarkom |
| 35609512 | 2022 | Oversikt | Oncol Res Treat | Etablerte og eksperimentelle behandlinger ved avansert liposarkom |
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 32956651 | 2021 | Fase 2 | J Invest Dermatol | Multisenterstudie av pazopanib ved inoperabelt DFSP |
| 34066400 | 2021 | Retrospektiv | Cancers | Langtidsutfall etter neoadjuvant TKI (imatinib eller pazopanib) ved lokalavansert DFSP |
| 27988943 | 2017 | Kasuistikk | J Dermatol | Delvis respons på pazopanib ved metastatisk fibrosarkomatøst DFSP |
| 37592448 | 2023 | Prekliniske data | Cancer Sci | Pazopanib identifisert som mulig hemmer av COL1A1-PDGFB-fusjonen |
| 37610680 | 2023 | Prekliniske data | Hum Cell | Multiomikk- og ex vivo-modell av imatinibresistent DFSP |
| 22510939 | 2012 | Oversikt | Curr Opin Oncol | Behandling av DFSP med PDGFR-hemmere |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/001141 | Votrient (Novartis Europharm Limited) | Ikke oppgitt | Nyrecellekarsinom (status: opphevet) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet terapi (multitarget tyrosinkinasehemmer), ikke konvensjonelt cytotoksisk |
| Myelosuppresjonsrisiko | Se pakningsvedlegget for advarsler og forholdsregler |
| Emetogenisk klassifisering | Se pakningsvedlegget for advarsler og forholdsregler |
| Overvåkingspunkter | Se pakningsvedlegget. Kunnskapsgrafen peker på leverskade, hypertensjon, QT-forlengelse og proteinuri, som det er naturlig å overvåke |
| Håndteringsbeskyttelse | Se pakningsvedlegget for advarsler og forholdsregler |
Sikkerhetsmomenter
Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (PrimeKG, ikke preparattekst): Sykdommer som kunnskapsgrafen knytter til kontraindikasjon, omfatter blant annet:
- Hjerte- og kar: hypertensjon, langt QT-syndrom (inkludert familiær form), torsades de pointes, hjerteinfarkt, koronar trombose
- Lever: leversvikt, legemiddelindusert leverskade, hyperbilirubinemi (inkludert Gilberts syndrom)
- Skjoldbruskkjertel: hypotyreose, myksødem, medfødt hypotyreose
- Elektrolytt/metabolsk: kaliummangel, hyperkalsemi, nefrokalsinose, forstyrrelser i fosformetabolismen
- Øvrige: diarésykdom, aktivt magesår, intrakraniell blødning, pankreatitt, proteinuri, hemoglobinopati
Dette er modellbaserte koblinger og må bekreftes mot godkjent preparatomtale.
Legemiddelinteraksjoner (100 registrert, de viktigste vist):
- Alvorlige (Major): famotidin, ranitidin, cimetidin, omeprazol, esomeprazol, rabeprazol, deksansoprazol (syrehemmere), klaritromycin, dolasetron
- Moderate: pioglitazon, loperamid, aprepitant, deksametason, budesonid, bisakodyl, magnesiumoksid, polyetylenglykol, saksagliptin, eliglustat
Syrehemmende midler er særlig relevante, siden de kan påvirke opptaket av pazopanib.
Detaljerte advarsler og kontraindikasjoner fra preparattekst er ikke tilgjengelige. Se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold for Xp11.2-translokasjons-RCC og uklassifisert RCC (forskningsspørsmål). Proceed with Guardrails for liposarkom og DFSP.
Begrunnelse:
- Den høyest rangerte indikasjonen (Xp11.2-RCC) har kun modellprediksjon (L5) uten studier eller litteratur. Uklassifisert RCC har kun ikke-randomiserte data (L3) som ikke er spesifikke for undertypen.
- Liposarkom og DFSP har fase 2-data (L2), men studiene er små, enarmede eller avsluttet tidlig, og pazopanib er kun opphevet i Norge (ingen gyldig lisens).
For å gå videre kreves følgende:
- Preparattekstens advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening). De bør hentes fra DMP.
- Detaljerte mekanismedata (MOA), for eksempel fra DrugBank
- Undertypespesifikke resultater for uklassifisert RCC, liposarkom (spesielt dedifferensiert) og DFSP, siden flere studietitler er avkortet og populasjonene ikke er verifisert
- Avklaring av regulatorisk status i Norge, siden eneste lisens er opphevet
- Plan for sikkerhetsovervåking (blodtrykk, lever, QT, proteinuri) og vurdering av interaksjoner med syrehemmere
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.