Pravastatin
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 9 stk. |
Innholdsfortegnelse
Pravastatin: Fra dyslipidemi til homozygot familiær hyperkolesterolemi
Enkeltsetningsoppsummering
Pravastatin er en HMG-CoA-reduktasehemmer (statin) som opprinnelig brukes til behandling av dyslipidemi. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan ha effekt ved homozygot familiær hyperkolesterolemi, men de innsamlede dataene inneholder 1 klinisk studie (med alirokumab, ikke pravastatin) og kun generelle oversiktsartikler, så direkte evidens for pravastatin er svært begrenset.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Dyslipidemi |
| Predikert ny indikasjon | Homozygot familiær hyperkolesterolemi |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,95 % |
| Evidensnivå | L4 |
| Markedsstatus i Norge | Kun tilbakekalte/avsluttede godkjenninger (ingen gyldig markedsføringstillatelse) |
| Antall godkjenninger | 1 (0 gyldige, 1 kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Basert på kjent informasjon hemmer pravastatin HMG-CoA-reduktase og oppregulerer LDL-reseptorer i leveren. Dette er grunnlaget for effekten ved dyslipidemi.
Ved homozygot familiær hyperkolesterolemi er det alvorlig mangel på LDL-reseptorfunksjon (null- eller defekte alleler). Statineffekten er derfor begrenset av gjenværende reseptorfunksjon. Mekanismen er biologisk plausibel, men bare delvis effektiv, og pravastatin er en svak statin for denne pasientgruppen. En av de innsamlede oversiktsartiklene (Prescrire, 2004) uttaler også at statiner ikke er særlig effektive ved homozygot familiær hyperkolesterolemi.
Øvrige predikerte indikasjoner viser et lignende bilde. For HIV-infeksjon (rangert som nr. 2) finnes en rekke studier, men koblingen er indirekte: pravastatin behandler proteasehemmer-assosiert dyslipidemi og kan redusere kardiovaskulær risiko hos personer med HIV, ikke selve virusinfeksjonen. For heterozygot familiær hyperkolesterolemi er indikasjonen i praksis den samme som den opprinnelige, så dette er ikke reell repurposing. De øvrige prediksjonene (blant annet en sjelden nevroutviklingsforstyrrelse, simian og felin immunsvikt, CETP-mangel og CYP7A1-mangel) mangler klinisk evidens og er rene nettverksbaserte prediksjoner.
Klinisk studieevidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT03510715 | Fase 3 | Fullført | 18 | Åpen studie av alirokumab (PCSK9-hemmer) hos barn og ungdom (8–17 år) med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Pravastatin er ikke studielegemidlet og er i beste fall bakgrunnsbehandling. |
Studien gir ingen direkte evidens for pravastatin.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 28685504 | 2017 | Oversikt (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Statiner hos barn med familiær hyperkolesterolemi; omfatter også homozygote tilfeller |
| 31696945 | 2019 | Oversikt (Cochrane) | Cochrane Database Syst Rev | Oppdatert Cochrane-oversikt om statiner hos barn med familiær hyperkolesterolemi |
| 28437620 | 2017 | Retningslinje | Endocr Pract | AACE/ACE-retningslinjer for behandling av dyslipidemi og forebygging av hjerte- og karsykdom |
| 15532136 | 2004 | Kommentar/oversikt | Prescrire Int | Statiner er lite effektive ved homozygot familiær hyperkolesterolemi |
| 12269853 | 2002 | Oversikt | Drugs | Rosuvastatin var overlegent atorvastatin, simvastatin og pravastatin for lipidprofilen |
| 15531000 | 2004 | Oversikt | Clin Ther | Rosuvastatin ved hyperlipidemi, inkludert homozygot familiær hyperkolesterolemi |
| 14727947 | 2003 | Oversikt | Am J Cardiovasc Drugs | Ezetimib som kolesterolabsorpsjonshemmer |
| 31358055 | 2019 | Prekliniske | Stem Cell Res Ther | LDLR-defekte hepatocytter fra iPS-celler som modell for familiær hyperkolesterolemi |
Ingen av publikasjonene er randomiserte studier som direkte viser effekt av pravastatin ved homozygot familiær hyperkolesterolemi.
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/001243 | Pravafenix | Ikke oppgitt | Dyslipidemi (status: kansellert) |
Sikkerhetsvurderinger
Data fra pakningsvedlegg om advarsler og kontraindikasjoner mangler, og må innhentes før sikkerhetsvurdering kan gjennomføres. Se pakningsvedlegget for sikkerhetsinformasjon.
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgraf (PrimeKG, ikke preparattekst): Grafen knytter pravastatin til blant annet nyresykdom, leversykdom, galleblæresykdom, myopati og andre muskelsykdommer, rabdomyolyse, trombocytopeni, magesår, urinsyregikt, hyperparathyreoidisme, hyperkalsemi, nefrolitiasis, sarkoidose, hypotensjon, hemofili, anemi, diaré og rusmiddelmisbruk/avhengighet. Disse bør tolkes som signaler, ikke som bekreftede kontraindikasjoner.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert; de første 20 er gjennomgått. Moderate interaksjoner gjelder metronidazol, klaritromycin, eluxadolin, naltrekson, pektin, rosuvastatin, simvastatin og tinidazol. Øvrige (blant annet kalsitriol, akarbose, sukralfat, vankomycin, prednison og nateglinid) har ukjent alvorlighetsgrad.
- Interaksjoner med antiretrovirale midler: Studiene i dataene viser at darunavir/ritonavir øker eksponeringen for pravastatin, noe som er relevant ved eventuell bruk hos personer med HIV.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: TxGNN-scoren er høy, men evidensen for pravastatin ved homozygot familiær hyperkolesterolemi er svak (L4): den eneste kliniske studien gjelder et annet legemiddel, mekanismen er bare delvis effektiv, og litteraturen anbefaler ikke statiner som hovedbehandling ved denne tilstanden. I tillegg finnes ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge, og sikkerhetsdata fra pakningsvedlegg mangler.
For å gå videre kreves følgende:
- Innhente og analysere pakningsvedlegg (advarsler og kontraindikasjoner), som er en blokkerende datamangel
- Innhente detaljerte data om virkningsmekanisme (MOA), for eksempel fra DrugBank
- Søke etter direkte kliniske data for pravastatin ved homozygot familiær hyperkolesterolemi, og vurdere sammenligning med mer potente statiner og PCSK9-hemmere
- Vurdere HIV-assosiert dyslipidemi og kardiovaskulær risiko som et mer evidensbasert alternativ (Research Question), med tanke på interaksjoner med antiretrovirale midler
- Avklare regulatorisk status i Norge, siden den eneste godkjenningen er kansellert
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.