Raltegravir
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 3 stk. |
Innholdsfortegnelse
Raltegravir: Fra hiv-infeksjon til simian immunsviktvirusinfeksjon
Oppsummering i én setning
Raltegravir er en integrasehemmer som opprinnelig brukes til behandling av hiv-infeksjon. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan ha effekt mot simian immunsviktvirusinfeksjon (SIV). Evidensen består av 16 publikasjoner (10 er vist her), alle prekliniske studier på dyr eller in vitro, og 0 kliniske studier.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | HIV-infeksjon |
| Predikert ny indikasjon | Simian immunsviktvirusinfeksjon |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,78 % |
| Evidensnivå | L4 (prekliniske studier og mekanismestudier) |
| Markedsstatus i Norge | Kun kansellerte autorisasjoner |
| Antall autorisasjoner | 1 (kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (forskningsspørsmål, ikke klinisk reposisjonering) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme (MOA) fra legemiddeldatabasen er ikke tilgjengelig i de innsamlede dataene. Raltegravir er likevel kjent som en integrasehemmer (INSTI) som blokkerer strand transfer-trinnet i retroviral replikasjon. Effekten er dokumentert ved hiv-infeksjon.
SIV er nært beslektet med hiv-1, og integrasen er strukturelt lik. Studier viser at SIVmac239 og SIVmac251 er følsomme for integrasehemmere, og at de samme resistensmutasjonene gir tilsvarende fenotyper i begge virusene. Det gir et mekanistisk grunnlag for prediksjonen.
Det er viktig å merke seg at SIV er en infeksjon hos ikke-humane primater. Den praktiske verdien er derfor først og fremst som translasjonell dyremodell for hiv, ikke som ny human behandlingsindikasjon. De to andre prediksjonene i dataene (felin ervervet immunsviktsyndrom og en sjelden nevroutviklingsforstyrrelse) er enten veterinære eller uten påvist biologisk begrunnelse, og er sannsynligvis artefakter av nærhet i kunnskapsgrafen.
Evidens fra kliniske studier
Foreløpig er ingen relaterte kliniske studier registrert.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 20233398 | 2010 | Preklinisk (in vivo/in vitro) | Retrovirology | SIVmac251 responderer på raltegravir i kombinasjon med to NRTI-er; grunnlag for behandling og dyremodell for simian AIDS |
| 29643246 | 2018 | Preklinisk (ikke-human primat) | J Virol | Dynamikk av 2-LTR-sirkler hos SIV-infiserte makaker behandlet med integrasehemmer, med og uten CD8+-celler |
| 24622515 | 2014 | Preklinisk (makak) | Sci Transl Med | Topiske integrasehemmere beskyttet makaker mot vaginal SHIV-infeksjon etter eksponering |
| 29466356 | 2018 | Preklinisk (makak) | PLoS One | Resistensmutasjoner oppstod hos SIV-infiserte makaker på ikke-suppressiv ART med raltegravir-intensivering |
| 22737073 | 2012 | Preklinisk (makak) | PLoS Pathog | Høyintensiv ART ga langvarig virussuppresjon og begrenset viralt reservoar i simian AIDS-modell |
| 21505294 | 2011 | Preklinisk (makak) | AIDS | Auranofin reduserte viralt reservoar i apemodellen og ga kontroll av virusmengde etter ART-stopp |
| 26378179 | 2015 | Preklinisk (in vitro) | J Virol | Resistensprofiler for INSTI-er i SIVmac239 |
| 24920794 | 2014 | Preklinisk (in vitro) | J Virol | Effekt av hiv-1-resistensmutasjoner i integrase innsatt i SIVmac239 på INSTI-følsomhet |
| 25583721 | 2015 | Preklinisk (resistensmodell) | Antimicrob Agents Chemother | Simian-tropisk hiv som modell for resistens mot integrasehemmere |
| 34903055 | 2021 | Preklinisk | mBio | Lentivirusinfeksjon vedvarer i hjernen til tross for effektiv ART |
Markedsinformasjon for Norge
| Autorisasjonsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000860 | Isentress (Merck Sharp & Dohme B.V.) | Ikke oppgitt | HIV-infeksjon (status: kansellert) |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): Kunnskapsgrafen knytter raltegravir til muskelrelaterte tilstander, blant annet myopati, muskelsykdom, skjelettmuskelsykdom, familiær periodisk paralyse og rabdomyolyse, samt nodulær fasciitt. Disse bør vurderes nøye ved eventuell videre utredning.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 36 interaksjoner er funnet, og et utvalg er vist her.
- Alvorlige (Major): sinksulfat, sinkacetat, aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonat. Disse er sannsynligvis knyttet til nedsatt opptak ved chelatdannelse med flerverdige kationer.
- Moderate: magnesiumoksid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid og orlistat.
- Lette (Minor): blant annet famotidin, ranitidin, cimetidin, nizatidin, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, pioglitazon og deksametason.
- Informasjon om advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen mangler. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Evidensen er utelukkende preklinisk (dyre- og in vitro-studier), og det finnes ingen kliniske studier. SIV er en ikke-human infeksjon, så verdien er først og fremst som forskningsmodell for hiv, ikke som ny human indikasjon. I tillegg er den eneste norske autorisasjonen kansellert, og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre kreves følgende:
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening)
- Data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen
- Avklaring av om en veterinær eller translasjonell forskningsanvendelse er relevant, siden SIV og felin immunsvikt ikke er humane indikasjoner
- Vurdering av muskelrelaterte sikkerhetssignaler fra kunnskapsgrafen
- Avklaring av gjeldende regulatorisk status i Norge, siden autorisasjonen er kansellert
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.