Ritonavir
| Evidensnivå: L4 | Predikerte indikasjoner: 3 stk. |
Innholdsfortegnelse
Ritonavir: Fra HIV-infeksjon til simian immunsviktvirus-infeksjon
Oppsummering i én setning
Ritonavir er en HIV-proteasehemmer som også brukes som farmakokinetisk forsterker (CYP3A4-hemmer), og som opprinnelig er godkjent for behandling av HIV-infeksjon og COVID-19 (som del av Paxlovid). TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være effektivt mot simian immunsviktvirus-infeksjon (SIV). Støtten er begrenset til 11 publikasjoner (hovedsakelig dyre- og in vitro-studier) og ingen kliniske studier, og dette er i praksis en gjentakelse av den eksisterende HIV-indikasjonen.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | HIV-infeksjon |
| Predikert ny indikasjon | Simian immunsviktvirus-infeksjon |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,92 % |
| Evidensnivå | L4 |
| Markedsstatus i Norge | Kun opphevede (kansellerte) godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 5 (alle kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Merk: Godkjenningsnumrene i dataene er EMA-numre (EMEA/H/C/…), og alle fem er kansellert. Det finnes ingen gyldige godkjenninger i de samlede dataene.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Ut fra kjent informasjon er ritonavir en HIV-1-proteasehemmer og en CYP3A4-hemmer som brukes til farmakokinetisk forsterkning av andre legemidler. Effekten mot HIV er etablert, og mekanistisk kan den være overførbar til nært beslektede lentivirus.
SIV er et primat-lentivirus som er nært beslektet med HIV, og proteasen er følsom for enkelte HIV-1-proteasehemmere. Et in vitro-studie (PMID 12709355) viste at SIVmac239 ble hemmet av ritonavir med en EC50 på ca. 13 nM, mot ca. 25 nM for HIV-1. Det gir et direkte, om enn prekliniskt, holdepunkt for aktivitet.
Det er viktig å understreke at SIV er en dyremodell for HIV. Evidensen støtter derfor preklinisk relevans, ikke en ny terapeutisk indikasjon hos mennesker. Den høye TxGNN-scoren gjenspeiler sannsynligvis nærhet til HIV-relaterte noder i nettverket, ikke direkte evidens.
Andre predikerte indikasjoner (lavere prioritet):
- Felin ervervet immunsviktsyndrom (FIV): Mekanistisk plausibelt, men FIV-protease har annen substrat- og hemmerspesifisitet, og HIV-1-proteasehemmere har vanligvis redusert aktivitet. Ingen studier er funnet (evidensnivå L5).
- Nevroutviklingsforstyrrelse med ataksisk gange, fraværende tale og redusert kortikal hvit substans: Ingen plausibel mekanistisk kobling. Scoren er sannsynligvis kunstig oppblåst (evidensnivå L5).
Evidens fra kliniske studier
Foreløpig er det ikke registrert noen relaterte kliniske studier.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 12709355 | 2003 | In vitro | Antimicrob Agents Chemother | SIVmac239 hemmet av indinavir, saquinavir og ritonavir (ritonavir EC50 ca. 13 nM mot 25 nM for HIV-1) |
| 15040537 | 2004 | In vitro | Antivir Ther | Følsomhet hos HIV-2, SIV og SHIV for 16 godkjente anti-HIV-legemidler, med relevans for behandling og postekspositusprofylakse |
| 12951220 | 2003 | Dyrestudie (makak) | J Virol Methods | Oral HAART inkl. lopinavir/ritonavir hos SHIV-infiserte makaker, effekt på CD8-undergruppen |
| 22737073 | 2012 | Dyrestudie (makak) | PLoS Pathog | Sterkt intensivert ART ga langvarig viral suppresjon og begrenset viralt reservoar i SIV-modell |
| 16973590 | 2006 | Dyrestudie (makak) | J Virol | Rask viral nedgang hos SIV-infiserte makaker på firedobbel antiretroviral behandling |
| 25033210 | 2014 | Dyrestudie (makak) | PLoS One | Kombinasjons-ART og HDAC-hemmeren SAHA hos SIV-infiserte rhesusaper |
| 34903055 | 2021 | Oversikt/dyrestudie | mBio | Lentivirusinfeksjon vedvarer i hjernen til tross for effektiv ART |
| 17350308 | 2007 | Modellutvikling | Microbes Infect | Nytt SHIV med HIV-1-protease som verktøy for in vivo-testing av proteasehemmere |
Merk: De fleste dyrestudiene bruker kombinasjonsregimer, og ritonavirs egen bidrag er ikke isolert. Noen innhentede artikler er utenfor tema og er utelatt (PMID 11364629, 9875393, 12186895).
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/004549 | Ritonavir Viatris (tidligere Ritonavir Mylan) | – | HIV-infeksjon |
| EMEA/H/C/000127 | Norvir | – | HIV-infeksjon |
| EMEA/H/C/000368 | Kaletra | – | HIV-infeksjon |
| EMEA/H/C/004025 | Lopinavir/Ritonavir Viatris (tidligere Ritonavir Mylan) | – | HIV-infeksjon |
| EMEA/H/C/005973 | Paxlovid | – | COVID-19-infeksjon |
Alle fem godkjenninger har status kansellert.
Sikkerhetsvurderinger
Se preparatomtalen for sikkerhetsinformasjon. Data om advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtale er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene.
Sykdommer med kontraindikasjonskobling i kunnskapsgrafen (PrimeKG, ikke preparattekst):
- Hjerterytme og hjerte: langt QT-syndrom (inkl. familiært), torsades de pointes, plutselig hjertestans, ledningsforstyrrelser, atrioventrikulært blokk, kardiomyopati (inkl. hypertrofisk), iskemisk hjertesykdom/koronarsykdom, endomyokardfibrose
- Lever og galle: leversykdom, skrumplever, gallblæresykdom, hyperbilirubinemi (inkl. Gilberts syndrom), kronisk hepatitt B
- Stoffskifte: diabetes, hyperglykemi, diabetisk ketoacidose, hypertriglyseridemi, familiær kombinert hyperlipidemi, kaliummangel, urinsyregikt/hyperurikemi
- Annet: pankreatitt, hemofili
Legemiddelinteraksjoner (100 registrert; eksempler fra DDInter):
- Alvorlige (Major): loperamid, triamcinolon, budesonid
- Moderate: acarbose, hydrokortison, albiglutid, alogliptin, metformin, alosetron, bupropion, aprepitant, deksametason, lorkaserin, betametason, metronidazol, kanagliflozin, klorpropamid, klaritromycin
Interaksjonsmønsteret er forenlig med ritonavirs kraftige CYP3A4-hemming.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: SIV er en dyremodell for HIV, og den foreslåtte indikasjonen er i praksis en gjentakelse av den eksisterende HIV-indikasjonen, uten kliniske studier. Evidensen er preklinisk (L4), alle norske/europeiske godkjenninger er kansellert, og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre kreves følgende:
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (blokkerende datamangel for sikkerhetsscreening)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Avklaring av om en slik prediksjon har noen reell terapeutisk verdi utover den eksisterende HIV-indikasjonen (f.eks. som forskningsmodell)
- Avklaring av årsaken til at alle godkjenninger er kansellert og av gjeldende regulatorisk status
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.