Sirolimus
| Evidensnivå: L3 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Sirolimus: Fra nyretransplantasjon og tuberøs sklerose til liposarkom
Merk: Rapporten følger den første (høyest rangerte) prediksjonen, liposarkom. Blant de ti prediksjonene har lymfangiomyom (LAM) klart sterkest evidens (L1). Dette omtales i konklusjonen.
Oppsummering i én setning
Sirolimus er en mTOR-hemmer som opprinnelig brukes til å forebygge transplantatavstøtning etter nyretransplantasjon, og (i formuleringen Hyftor) til angiofibromer ved tuberøs sklerose. TxGNN-modellen predikerer at den kan være effektiv mot liposarkom, men støtten er foreløpig svak: 1 klinisk studie (fase 2, enarmet, kombinasjonsbehandling) og 7 publikasjoner, hvorav flere kun er indirekte relevante.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Transplantatavstøtning / nyretransplantasjon; angiofibrom ved tuberøs sklerose |
| Predikert ny indikasjon | Liposarkom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,89 % |
| Evidensnivå | L3 |
| Markedsstatus i Norge | Kun tilbakekalte/avregistrerte autorisasjoner |
| Antall autorisasjoner | 2 (begge avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (forskningsspørsmål; se konklusjon) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme var ikke tilgjengelige i datagrunnlaget for denne rapporten. Sirolimus er likevel kjent som en hemmer av mTOR (mammalian target of rapamycin), en kinase som styrer cellevekst og celledeling.
Liposarkom viser ofte aktivering av PI3K/AKT/mTOR-signalveien. Hemming av mTOR er derfor en plausibel antiproliferativ strategi. Dette støttes av prekliniske modeller, der mTOR-hemming kan redusere tumorvekst.
Den eneste direkte kliniske evidensen er en enarmet fase 2-studie av sirolimus i kombinasjon med syklofosfamid. Det finnes ingen randomiserte data, og kombinasjonen gjør det vanskelig å tilskrive effekten sirolimus alene. Støttelitteraturen består hovedsakelig av oversikter over målrettet sarkombehandling og studier av kreftrisiko hos transplanterte, som er indirekte.
Klinisk studiedokumentasjon
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT02821507 | Fase 2 | Fullført | 70 | Enarmet, multisenter-studie av sirolimus pluss syklofosfamid ved metastatisk eller ikke-operabelt myksoid liposarkom og kondrosarkom. Ingen kontrollarm; populasjonen er ikke spesifikk for liposarkom. |
Litteraturdokumentasjon
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 16434506 | 2006 | RCT | J Am Soc Nephrol | Hos nyretransplanterte reduserte sirolimus etter tidlig seponering av ciklosporin risikoen for kreft (indirekte relevans). |
| 39796641 | 2024 | Oversikt | Cancers | Nye behandlinger ved bløtvevssarkom. |
| 37222206 | 2023 | Oversikt | Curr Opin Oncol | Nyere kliniske studier av målrettede midler ved avanserte sarkomer. |
| 20497911 | 2010 | Oversikt | Bull Cancer | Målrettet behandling av sjeldne bindevevssvulster og sarkomer. |
| 26093731 | 2015 | Oversikt | Transplant Proc | Kreftscreening og effekter av immunsuppressiva hos nyretransplanterte. |
| 42753013 | 2026 | Kohortestudie | Fam Cancer | Klinisk spekter ved PTEN-hamartomsyndrom (indirekte). |
| 32711543 | 2020 | Kasuistikk | Diagn Pathol | Tre tilfeller av fibro-adipøs vaskulær anomali med vekt på mTOR-signalveien. |
Markedsinformasjon for Norge
| Autorisasjonsnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000273 | Rapamune | Ikke oppgitt | Transplantatavstøtning, nyretransplantasjon (avregistrert) |
| EMEA/H/C/005896 | Hyftor | Ikke oppgitt | Angiofibrom, tuberøs sklerose (avregistrert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet behandling (mTOR-hemmer), ikke konvensjonelt cytotoksisk. Brukes mot liposarkom i kombinasjon med syklofosfamid i den aktuelle studien. |
| Risiko for myelosuppresjon | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Emetogenisitet | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Blodbilde, lever- og nyrefunksjon, lipider og blodsukker; dalkonsentrasjon av sirolimus |
| Håndteringsbeskyttelse | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
Sikkerhetsvurderinger
Sikkerhetsdata fra pakningsvedlegget var ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Følgende er hentet fra kunnskapsgrafen og legemiddelinteraksjonsdatabasen.
- Mulige kontraindikasjoner/risikotilstander (fra kunnskapsgraf, ikke fra preparatomtale): hypertensjon, nyresykdom, leversykdom, gallblæresykdom, hyperglykemi og diabetes mellitus, diabetisk ketoacidose, hypertriglyseridemi og hyperlipidemi (inkludert familiær), hyperbilirubinemi (inkludert Gilberts syndrom), hjerneslag og cerebrovaskulære sykdommer, infeksjonssykdommer (inkludert pneumocystose og cytomegalovirusinfeksjon), interstitiell lungesykdom, perikardial effusjon, progressiv multifokal leukoencefalopati samt kreftformer (inkludert hjernekreft).
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert. Eksempler på alvorlige (Major): amfotericin B (inkludert lipidkompleks), mesalazin, balsalazid og klaritromycin. Eksempler på moderate: akarbose, metformin, pioglitazon, alogliptin, albiglutid, kanagliflozin, dapagliflozin, klorpropamid, kortikosteroider (hydrokortison, deksametason, betametason, budesonid, triamcinolon), aprepitant og cimetidin.
Se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold (for liposarkom; forskningsspørsmål)
Begrunnelse:
- Evidensen for liposarkom er begrenset til én enarmet fase 2-studie med kombinasjonsbehandling og indirekte litteratur. Det finnes ingen randomiserte data. Markedsstatusen i Norge er «kun avregistrert», og sikkerhetsdata fra pakningsvedlegget mangler.
- Til sammenligning har lymfangiomyom (LAM) (rang 5) evidensnivå L1, støttet av fase 3-studiene MILES (NCT00414648) og MLE (NCT03150914). Dette er den mest modne prediksjonen for sirolimus og kan vurderes som «Proceed with Guardrails», med overvåking av infeksjoner, lipider, pneumonitt, interaksjoner og dalkonsentrasjon. Merk at LAM-effekten er suspensiv, og sykdommen progredierer etter seponering. Lunge-PEComa (rang 9) deler samme mekanisme, men har svakere direkte støtte, og koblingen til LAM bør bekreftes.
For å gå videre kreves:
- Pakningsvedlegg med advarsler og kontraindikasjoner fra legemiddelmyndighetene (blokkerende datamangel)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Randomiserte eller kontrollerte data for sirolimus ved liposarkom, helst med vurdering av enkeltstoffeffekten uten syklofosfamid
- Avklaring av tilgjengelighet og formulering, siden begge autorisasjoner er avregistrert
- Sikkerhetsplan for den høye interaksjonsbyrden og for pasienter med risikotilstander (diabetes, hyperlipidemi, lever- og nyresykdom)
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.