Sofosbuvir
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 8 stk. |
Innholdsfortegnelse
Sofosbuvir: Fra kronisk hepatitt C til hepatitt E-virusinfeksjon
Ett-setnings sammendrag
Sofosbuvir er en nukleotidanalog hemmer av HCV NS5B-polymerasen og ble opprinnelig godkjent for behandling av kronisk hepatitt C. TxGNN-modellen rangerer flere nye indikasjoner høyt. Den første er hepatitt B-virusinfeksjon (score 99,77 %), men den best underbygde kandidaten er hepatitt E-virusinfeksjon (score 99,49 %), med 2 kliniske studier og 20 publikasjoner i datagrunnlaget. Rapporten vurderer derfor hepatitt E som hovedkandidat, fordi hepatitt B mangler en direkte mekanistisk begrunnelse.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Kronisk hepatitt C |
| Foreslått ny indikasjon (høyest rangert av TxGNN) | Hepatitt B-virusinfeksjon (score 99,77 %) |
| Foreslått ny indikasjon (best underbygd, vurdert i rapporten) | Hepatitt E-virusinfeksjon (score 99,49 %) |
| Evidensnivå | L3 for hepatitt E (L2 er oppgitt for hepatitt B, men studiene gjelder HCV/HBV-koinfeksjon og viser ikke effekt mot HBV) |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrerte godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 4 (alle avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (forskningsspørsmål for hepatitt E) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen er ikke tilgjengelig. Basert på kjent informasjon er sofosbuvir en forløper (prodrug) som omdannes til et aktivt trifosfat. Dette hemmer RNA-avhengige RNA-polymeraser (RdRp). Effekten er dokumentert ved hepatitt C, og mekanistisk kan den være aktuell for andre RNA-virus.
Hepatitt E: HEV har sin egen RdRp. Laboratoriestudier viser at sofosbuvir hemmer HEV-replikasjon, med additiv effekt sammen med ribavirin. Dette er den mest plausible mekanistiske koblingen blant kandidatene. De kliniske resultatene er imidlertid blandede: en liten pilotstudie og kasuistikker viser begrenset eller forbigående effekt, og resistensvarianter oppstod under behandling.
Hepatitt B: Sofosbuvir har ingen kjent direkte aktivitet mot HBV-polymerasen (en DNA-polymerase/revers transkriptase). Den høye TxGNN-scoren gjenspeiler trolig nærhet i nettverket mellom virushepatitter, ikke en reell antiviral mekanisme. Dataene fra koinfeksjonsstudier gjelder primært risiko for HBV-reaktivering.
Øvrige kandidater (hepatitt A, Kyasanur-skogsykdom, Omsk hemoragisk feber, «viral hepatitt, dyr» og HIV) har kun prekliniske data, ingen data eller bare HCV-studier hos HIV-koinfiserte. De er vurdert som Hold.
Evidens fra kliniske studier
Tabellen gjelder hepatitt E-virusinfeksjon, den best underbygde kandidaten.
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT03282474 | Fase 2 | Fullført | 10 | Enarmet pilotstudie (HepNet, SofE) av sofosbuvir ved kronisk hepatitt E. Virus-RNA falt i starten, men ingen vedvarende virologisk respons. |
| NCT03549312 | Fase 4 | Ukjent | 25 | Bytte av HIV-regime fulgt av SOF/VEL ved HIV/HCV-koinfeksjon. Relevansen for sofosbuvir ved HEV er uklar. |
For hepatitt B er de nærmeste studiene NCT03312023 (fase 2, fullført, n=21, ledipasvir/sofosbuvir ved HBV, enarmet) og NCT02555943 (fase 2/3, fullført, n=23, HCV/HBV-koinfeksjon). Ingen av dem viser anti-HBV-effekt av sofosbuvir.
Evidens fra litteraturen
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 35814503 | 2022 | Oversikt | J Clin Exp Hepatol | Gjennomgang av laboratorie- og kliniske data for sofosbuvir ved HEV |
| 26408347 | 2016 | In vitro | Gastroenterology | Sofosbuvir hemmer HEV genotype 3 og gir additiv effekt med ribavirin |
| 37334496 | 2023 | Klinisk analyse | Hepatology | Resistensrelaterte varianter oppstod under sofosbuvirbehandling; ingen vedvarende respons |
| 35247472 | 2022 | Dyremodell | Antiviral Res | Høydose sofosbuvir, alene og med ribavirin, hemmet HEV-replikasjon hos kanin |
| 31404927 | 2019 | Kasuistikk | Open Forum Infect Dis | Tillegg av sofosbuvir til ribavirin ga ikke vedvarende respons hos tre transplanterte |
| 36942308 | 2023 | Kasuistikk | IDCases | Respons på ledipasvir/sofosbuvir pluss ribavirin ved ribavirinrefraktær HEV |
| 29946850 | 2018 | Kasuistikk/serie | Infection | Akutt autokton hepatitt E behandlet med sofosbuvir og ribavirin |
| 27815000 | 2016 | Laboratoriestudie | Gastroenterology | Ulik antiviral styrke av sofosbuvir mot HCV og HEV |
| 36045503 | 2023 | Fase 2 åpen studie | J Med Virol | Ledipasvir/sofosbuvir ved HBV-monoinfeksjon (relevant for hepatitt B-kandidaten) |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/002798 | Sovaldi | – | Kronisk hepatitt C |
| EMEA/H/C/003850 | Harvoni | – | Kronisk hepatitt C |
| EMEA/H/C/004210 | Epclusa | – | Kronisk hepatitt C |
| EMEA/H/C/004350 | Vosevi | – | Kronisk hepatitt C |
Alle fire godkjenningene er avregistrert, og ingen er gyldige per i dag.
Sikkerhetsvurderinger
Legemiddelinteraksjoner (8 registrerte):
- Alvorlige (Major): apalutamid, enzalutamid, lorlatinib
- Moderate: fostamatinib, warfarin, dikumarol, enkorafenib
- Mindre (Minor): ciklosporin
Andre forhold fra litteraturen:
- Ved HCV/HBV-koinfeksjon kan behandling med direktevirkende antivirale midler gi reaktivering av HBV. Profylakse med HBV-aktivt middel (for eksempel TAF) er brukt i studier.
- Resistensvarianter ble sett under sofosbuvirbehandling ved kronisk hepatitt E.
For øvrig sikkerhetsinformasjon, se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse:
- Hepatitt E har en plausibel mekanisme og laboratoriestøtte, men de kliniske dataene er svært små (n=10), ukontrollerte og uten vedvarende virologisk respons. Hepatitt B, som TxGNN rangerer høyest, mangler direkte mekanistisk grunnlag, og studiene gjelder koinfeksjon og reaktiveringsrisiko, ikke effekt. De øvrige kandidatene har kun prekliniske data eller ingen data.
For å gå videre trengs følgende:
- Data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen og sikkerhetsinformasjon fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner mangler i datagrunnlaget)
- Kontrollerte studier av sofosbuvir ved kronisk hepatitt E, gjerne i kombinasjon med ribavirin og med oppfølging av resistens
- Avklaring av markedsstatus i Norge, siden alle godkjenninger er avregistrert
- Vurdering av HBV-reaktiveringsrisiko og interaksjonsprofil før eventuell videre utvikling
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.