Sorafenib
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Sorafenib: Fra hepatocellulært karsinom og nyrecellekarsinom til liposarkom
Oppsummering
Sorafenib er en multikinasehemmer som opprinnelig er godkjent for behandling av hepatocellulært karsinom og nyrecellekarsinom. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan ha effekt på liposarkom, med 1 klinisk studie (fase 2, ikke spesifikk for liposarkom) og 8 publikasjoner i dataene som er samlet inn for denne rapporten. Evidensen for akkurat liposarkom er begrenset.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Hepatocellulært karsinom; nyrecellekarsinom |
| Predikert ny indikasjon | Liposarkom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,82 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun avregistrert (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 1 (avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Hold |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Sorafenib hemmer flere kinaser, blant annet RAF/MEK/ERK-signalveien, VEGFR, PDGFR og KIT. Data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen mangler for denne rapporten, men mekanismen er beskrevet i den mekanistiske vurderingen av prediksjonen. Angiogenese, PDGFR-signalering og MAPK-aktivitet er plausible drivere i bløtdelssarkomer.
Prekliniske data støtter biologisk plausibilitet. Sorafenib hemmet vekst og MAPK-signalering i celler fra maligne perifere nerveskjedesvulster, og det finnes xenograft-modeller av dedifferensiert liposarkom der PI3K-veien er relevant. Både hepatocellulært karsinom, nyrecellekarsinom og sarkomer er svulster som er avhengige av angiogenese og kinasesignalering.
Den kliniske aktiviteten ser imidlertid ut til å være avhengig av histologi og er begrenset i liposarkom spesifikt. Prediksjonen bør derfor betraktes som en forskningshypotese.
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00217620 | Fase 2 | Fullført | 51 | Sorafenib ved avanserte bløtdelssarkomer. Flere sarkomsubtyper inkludert, liposarkom sannsynligvis en liten undergruppe. Resultatene er ikke liposarkom-spesifikke. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 21751200 | 2012 | Fase 2-studie (enarmet, flere histologier) | Cancer | SWOG S0505: sorafenib ved avanserte bløtdelssarkomer |
| 24554062 | 2014 | Fase 1-studie | Ann Surg Oncol | Neoadjuvant strålebehandling pluss sorafenib ved lokalavansert ekstremitetssarkom |
| 22987955 | 2012 | Oversikt | Ann Oncol | Histologistyrt behandling av bløtdelssarkomer |
| 24712007 | 2014 | Oversikt | Magy Onkol | Medikamentell behandling av bløtdelssarkomer etter histologisk subtype |
| 18413802 | 2008 | Preklinisk | Mol Cancer Ther | Sorafenib hemmer vekst og MAPK-signalering i MPNST-celler og dedifferensierte liposarkomcellelinjer |
| 23416162 | 2013 | Preklinisk | Am J Pathol | Xenograft-modeller av dedifferensiert liposarkom, PTEN-nedregulering og respons på PI3K-hemming |
| 36003796 | 2022 | Oversikt (PDOX-modeller) | Front Oncol | Sarkommodeller og kombinasjonsbehandling med palbociklib |
Informasjon om det norske markedet
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000690 | Nexavar (Bayer AG) | Ikke oppgitt | Hepatocellulært karsinom; nyrecellekarsinom (status: avregistrert) |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet behandling (multikinasehemmer) |
| Risiko for myelosuppresjon | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Emetogenisitet | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus, lever- og nyrefunksjon, blodtrykk |
| Håndtering og beskyttelse | Følg lokale retningslinjer for håndtering av antineoplastiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke fra preparatomtale): Kunnskapsgrafen PrimeKG angir mulige kontraindikasjoner knyttet til hypertensjon, leversvikt, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, blodkoagulasjonssykdom, akutt koronarsyndrom, koronarsykdom, hjerteinfarkt, myokardiskemi, anemi, hypofosfatemi og pankreatitt. Dette er modellbaserte signaler og må verifiseres mot preparatomtalen.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert. Blant eksemplene er dolasetron (alvorlig), samt moderate interaksjoner med blant annet klaritromycin, levofloksacin, deksametason, palonosetron, naltrekson og loperamid. Flere avføringsmidler (bisakodyl, laktulose, laktitol) har også moderate interaksjoner.
Detaljert informasjon om advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen mangler, og det bør hentes inn før videre vurdering.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse: Den eneste kliniske studien (fase 2, n=51) omfatter flere sarkomsubtyper og gir ikke liposarkom-spesifikke resultater, og den kliniske aktiviteten i liposarkom ser ut til å være begrenset. Sorafenib har dessuten ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge, og viktige sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler.
For å gå videre trengs følgende:
- Liposarkom-spesifikke data (undergruppeanalyse fra SWOG S0505/NCT00217620)
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner
- Detaljerte data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen
- Avklaring av tilgjengelighet i Norge (avregistrert preparat)
- Vurdering av fordeler og risiko opp mot etablert behandling (f.eks. trabektedin og doksorubicin)
Andre predikerte indikasjoner (kort oversikt)
| Rang | Sykdom | Score | Evidensnivå | Anbefaling |
|---|---|---|---|---|
| 2 | Ovarielt myksoid liposarkom | 99,76 % | L5 | Hold |
| 3 | Nyrecellekarsinom assosiert med nevroblastom | 99,65 % | L5 | Hold |
| 4 | Uklassifisert nyrecellekarsinom | 99,65 % | L4 | Forskningsspørsmål |
| 5 | Nyrecellekarsinom med Xp11.2-translokasjon/TFE3 | 99,65 % | L5 | Hold |
| 6 | Nyrecellekarsinom hos barn | 99,57 % | L5 | Hold |
| 7 | Brystkreft hos kvinner | 99,53 % | L1 | Forskningsspørsmål |
| 8 | Nyrebekkenkarsinom | 99,40 % | L2 | Forskningsspørsmål |
| 9 | Vulvasarkom | 99,37 % | L5 | Hold |
| 10 | Dermatofibrosarcoma protuberans | 99,35 % | L4 | Forskningsspørsmål |
Brystkreft har den sterkeste kliniske evidensen blant alternativene, blant annet den randomiserte fase 3-studien RESILIENCE (PMID 28830796), men den har ikke ført til en positiv anbefaling. Dermatofibrosarcoma protuberans har en klar mekanistisk begrunnelse (PDGFR-beta-aktivering), men bare én kasuistikk støtter bruken.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.