Sunitinib
| Evidensnivå: L2 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Sunitinib: Fra gastrointestinale stromale svulster og nyrecellekarsinom til liposarkom
Enkel oppsummering
Sunitinib er en oral tyrosinkinasehemmer som opprinnelig brukes mot gastrointestinale stromale svulster (GIST), nyrecellekarsinom og nevroendokrine svulster. TxGNN-modellen forutsier at legemidlet kan være effektivt mot liposarkom, og i dag finnes 2 kliniske studier og 9 publikasjoner som berører denne retningen. Dokumentasjonen er begrenset: fase 2-data i sarkomer utenom GIST tyder på sykdomsstabilisering fremfor objektiv respons.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Gastrointestinale stromale svulster; nyrecellekarsinom; nevroendokrine svulster |
| Predikert ny indikasjon | Liposarkom |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,87 % |
| Evidensnivå | L2 |
| Markedsstatus i Norge | Kun tilbakekalte/avsluttede godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 2 (begge kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Hold (forskningsspørsmål; se begrunnelse nedenfor) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om detaljert virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelig i det innsamlede grunnlaget. Det som er kjent, er at sunitinib hemmer flere reseptor-tyrosinkinaser (VEGFR, PDGFR og KIT). Disse er involvert i angiogenese og vekstsignalering i bløtvevssarkomer.
Virkning i GIST og nyrecellekarsinom er dokumentert, og begge er svulster som er avhengige av disse signalveiene. Liposarkom er et bløtvevssarkom der de samme veiene kan bidra til tumorvekst. Fase 2-data utenom GIST tyder på begrenset, men målbar aktivitet, hovedsakelig sykdomsstabilisering.
Merk at prediksjonsscoren i seg selv ikke er bevis for effekt. Liposarkom omfatter flere histologiske subtyper med ulik biologi, og dette begrenser overførbarheten.
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00474994 | Fase 2 | Fullført | 53 | Multisenterstudie av kontinuerlig sunitinib-dosering ved sarkomer utenom GIST, inkludert liposarkom |
| NCT00400569 | Fase 2 | Fullført | 48 | Åpen enkeltsenterstudie ved metastatisk/inoperabelt bløtvevssarkom (bl.a. leiomyosarkom, liposarkom, fibrosarkom); andelen med liposarkom er trolig liten |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 21154746 | 2011 | Fase 2-studie | Int J Cancer | Sunitinib ved residiverende/refraktære bløtvevssarkomer, med fokus på leiomyosarkom, liposarkom og malignt fibrøst histiocytom |
| 23482782 | 2013 | Kasuistikk | Anticancer Res | Langvarig klinisk nytte av sunitinib hos pasient med tungt forbehandlet metastatisk liposarkom |
| 24555529 | 2014 | Oversikt | Expert Rev Anticancer Ther | Nye behandlingsformer ved bløtvevssarkom hos voksne |
| 22987955 | 2012 | Oversikt | Ann Oncol | Histologi-styrt og ikke-histologi-styrt behandling av bløtvevssarkomer; trabektedin er fremhevet ved liposarkom |
| 24712007 | 2014 | Oversikt | Magy Onkol | Medikamentell behandling av bløtvevssarkomer etter histologisk subtype |
| 38254762 | 2024 | Oversikt | Cancers | Genetiske, epigenetiske og transkriptomiske endringer i liposarkom for valg av målrettet behandling |
Markedsinformasjon for Norge
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000687 | Sutent (Pfizer Limited) | Ikke oppgitt | Gastrointestinale stromale svulster; nyrecellekarsinom; nevroendokrine svulster |
| EMEA/H/C/005419 | Sunitinib Accord (Accord Healthcare S.L.U.) | Ikke oppgitt | Gastrointestinale stromale svulster; nyrecellekarsinom; nevroendokrine svulster |
Begge godkjenningene har status «kansellert».
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Målrettet terapi (multi-tyrosinkinasehemmer), ikke konvensjonelt cytostatikum |
| Myelosuppresjonsrisiko | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler. Trombocytopeni finnes blant sykdommer knyttet til legemidlet i kunnskapsgrafen |
| Emetogenisitetsklassifisering | Se pakningsvedlegget for advarsler og forsiktighetsregler |
| Overvåkingspunkter | Blodstatus, lever- og nyrefunksjon, skjoldbruskkjertelfunksjon, blodtrykk og hjertefunksjon (basert på sykdomsassosiasjoner i kunnskapsgrafen) |
| Håndteringsvern | Følg lokale retningslinjer for håndtering av antineoplastiske legemidler |
Sikkerhetsvurderinger
Opplysninger fra pakningsvedlegg om advarsler og kontraindikasjoner er ikke tilgjengelige i de innsamlede dataene. Se pakningsvedlegget for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Kontraindikasjonssignaler fra kunnskapsgraf (ikke fra preparatomtale): TxGNN-kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter legemidlet til følgende tilstander, som bør vurderes nøye før bruk:
- Hjerte/rytme: langt QT-syndrom (inkl. familiært), torsades de pointes, hjertesvikt/kongestiv hjertesvikt
- Lever og galle: leversvikt, leversykdom, legemiddelindusert leverskade, hyperbilirubinemi (inkl. Gilberts syndrom), galleblæresykdom
- Endokrine: binyrebarksvikt/Addisons sykdom, hypotyreose (inkl. myksødem og medfødt), hypertyreose/Graves sykdom/tyreotoksikose
- Blod: trombocytopeni, anemi, makrocytær anemi
- Andre: epilepsi, pankreatitt, kaliummangel, posterior reversibelt leukoencefalopati-syndrom
Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert. Blant de første 20 vist er én alvorlig (Major) og resten moderate:
- Alvorlig: dolasetron
- Moderate (utvalg): klaritromycin, deksametason, famotidin, loperamid, palonosetron, bisakodyl, glimepirid, klorpropamid og flere insulinpreparater (aspart, degludec, detemir, glargin, glulisin, humant)
- Også moderate: avføringsmidler/tarmrensing (pikosulfat, polyetylenglykol, natriumsulfat)
Kombinasjon med QT-forlengende legemidler (f.eks. dolasetron) krever særlig oppmerksomhet, gitt QT-signalene ovenfor. Nevnte interaksjoner og kunnskapsgraf-signaler bør bekreftes mot godkjent preparatomtale.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Hold
Begrunnelse:
- Evidensen for liposarkom er begrenset til to små fase 2-studier i blandede sarkompopulasjoner, to oversikter, en kasuistikk og en fase 2-publikasjon. Observert nytte er hovedsakelig sykdomsstabilisering, og liposarkomandelen er trolig liten. Evidensnivået er L2, men studiene er ikke spesifikke for liposarkom.
- Det foreligger ingen gyldig norsk markedsføringstillatelse (begge er kansellert), og pakningsvedleggets sikkerhetsdata mangler. Dette hindrer videre sikkerhetsvurdering.
For å gå videre kreves følgende:
- Hente og analysere pakningsvedlegg/preparatomtale (advarsler og kontraindikasjoner), noe som er en blokkerende datamangel
- Hente data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Gjennomgå resultatene fra NCT00474994 og NCT00400569 spesifikt for liposarkom-subgruppen (responsrate, progresjonsfri overlevelse)
- Avklare hvilke liposarkomsubtyper (veldifferensiert/dedifferensiert, myksoid, pleomorf) som kan ha nytte
- Vurdere hjerte- og leversikkerhet gitt signalene i kunnskapsgrafen, samt en plan for interaksjonsovervåking
- Avklare tilgjengelighet og regulatorisk status i Norge, siden begge godkjenninger er kansellert
Andre prediksjoner (kort oversikt)
Blant de øvrige topp 10-prediksjonene er følgende mest interessante:
- Ukarakterisert nyrecellekarsinom (rang 5): L2, sterkere evidens (bl.a. ASPEN- og ESPN-studiene, fase 2 CaboSun II). Anbefaling: Proceed with Guardrails. Nyrecellekarsinom er imidlertid allerede en opprinnelig indikasjon, så det er snarere en utvidelse til histologiske undergrupper enn ekte repurposing.
- Nyrekarsinom (rang 9): L1 med flere fase 3-studier (bl.a. KEYNOTE-426), men dette er bekreftelse av eksisterende bruk og ikke ny indikasjon. Trombotisk mikroangiopati er et bemerkelsesverdig sikkerhetssignal.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (rang 6) og Xp11.2/TFE3-translokasjonsnyrecellekarsinom (rang 4): L3, plausibel mekanisme (PDGFR-aktivering, hhv. VEGF-hemming), men evidens kun fra retrospektive serier og kasuistikker.
- Barnenyrecellekarsinom (rang 7): L4, kun kasuistikker og en oversikt.
- Eggstokk-myksoid liposarkom, nyrecellekarsinom assosiert med nevroblastom, angiolipom og hjertefibrosarkom (rang 2, 3, 8, 10): L4–L5, ingen eller svært begrenset evidens; Hold.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.