Tacrolimus
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 3 stk. |
Innholdsfortegnelse
Tacrolimus: Fra transplantasjonsavstøtning og atopisk dermatitt til seboreisk dermatitt
Oppsummering i én setning
Tacrolimus er en kalsineurinhemmer som opprinnelig brukes til å forebygge avstøtning etter organtransplantasjon (lever og nyre) og til å behandle atopisk dermatitt. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt ved seboreisk dermatitt, og dette støttes foreløpig av 2 kliniske studier (inkludert én fullført fase 3-studie) og flere publikasjoner om topisk bruk.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Avstøtning av transplantat (graft rejection) |
| Predikert ny indikasjon | Seboreisk dermatitt |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,26 % |
| Evidensnivå | L1 (jf. merknad under) |
| Markedsstatus i Norge | Kun kansellerte godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 5 (alle kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med forhåndsregler) |
Merknad om evidensnivå: Datagrunnlaget angir L1. Strengt tatt er det bare én fullført fase 3-studie (NCT02004860) pluss en fase 4-studie for seboreisk dermatitt, så nivået bør tolkes med forsiktighet.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme fra legemiddeldatabasen er ikke tilgjengelige. Basert på kjent informasjon hemmer tacrolimus kalsineurin, noe som blokkerer NFAT-avhengig T-celleaktivering og produksjonen av IL-2 og andre proinflammatoriske cytokiner.
Seboreisk dermatitt er en kronisk, relapserende betennelsestilstand i huden, med en T-cellemediert og cytokindrevet komponent som delvis utløses av gjær av slekten Malassezia. Atopisk dermatitt, som tacrolimus allerede er godkjent for, har en tilsvarende betennelsesmekanisme. Koblingen er derfor mekanistisk plausibel.
Topisk bruk gir i tillegg antiinflammatorisk effekt uten hudatrofien som forbindes med langvarig bruk av kortikosteroider, noe som er relevant ved vedlikeholdsbehandling i ansiktet.
Klinisk studieevidens
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT02004860 | Fase 3 | Fullført | 120 | Vedlikeholdsbehandling med tacrolimussalve (Protopic) ved alvorlig seboreisk dermatitt i ansiktet hos voksne, for å redusere residiv. Resultater er ikke oppgitt i datagrunnlaget. |
| NCT01591070 | Fase 4 | Fullført | 104 | Proaktiv bruk av 0,1 % tacrolimussalve én til to ganger i uken for å holde seboreisk dermatitt i ansiktet i remisjon. Resultater er ikke oppgitt. |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 26512166 | 2015 | Klinisk studie | Annals of Dermatology | Vedlikeholdsbehandling av seboreisk dermatitt i ansiktet med 0,1 % tacrolimussalve |
| 27804089 | 2017 | Systematisk oversikt | Am J Clin Dermatol | Topisk behandling av seboreisk dermatitt i ansiktet |
| 19222250 | 2009 | Oversikt | Am J Clin Dermatol | Topiske kalsineurinhemmere er et trygt alternativ ved seboreisk dermatitt, og blokkerer den inflammatoriske kaskaden |
| 24171300 | 2013 | Klinisk studie | Annals of Parasitology | Sammenligning av sertakonazol 2 % og tacrolimus 0,03 % krem hos 60 pasienter med seboreisk dermatitt |
| 19213227 | 2009 | Oversikt | J Drugs Dermatol | Status og terapeutiske muligheter ved seboreisk dermatitt i ansiktet |
| 31476936 | 2019 | Oversikt | J Cutan Med Surg | Off-label bruk av topiske kalsineurinhemmere ved ulike hudsykdommer |
| 39219446 | 2024 | Systematisk oversikt/nettverksmetaanalyse | Clin Exp Allergy | Topiske antiinflammatoriske midler ved eksem (indirekte relevans) |
| 15461548 | 2004 | Oversikt | Expert Opin Pharmacother | Tacrolimussalve ved atopisk dermatitt og andre inflammatoriske hudsykdommer |
| 17685874 | 2007 | Oversikt | Expert Opin Investig Drugs | Nye bruksområder for topisk tacrolimus |
| 11770914 | 2001 | Oversikt | Semin Cutan Med Surg | Topiske immunmodulatorer ved blant annet psoriasis og seboreisk dermatitt |
Markedsinformasjon for Norge
Alle fem godkjenninger i de samlede dataene er kansellert; ingen er gyldige per i dag.
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000712 | Advagraf | Ikke oppgitt | Avstøtning av transplantat |
| EMEA/H/C/000374 | Protopic | Ikke oppgitt | Atopisk dermatitt |
| EMEA/H/C/004435 | Tacforius | Ikke oppgitt | Levertransplantasjon, nyretransplantasjon |
| EMEA/H/C/002655 | Envarsus | Ikke oppgitt | Avstøtning av transplantat |
| EMEA/H/C/000954 | Modigraf | Ikke oppgitt | Avstøtning av transplantat |
Sikkerhetsmomenter
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (ikke preparatomtale): Kunnskapsgrafen (PrimeKG) knytter tacrolimus til en rekke tilstander, blant annet hypertensjon, langt QT-syndrom og torsades de pointes, leversvikt, nyresykdom, epilepsi, hyperglykemi og diabetes, ketoacidose, alvorlige infeksjoner (herpes simplex, herpes zoster, progressiv multifokal leukoencefalopati, kronisk EBV-infeksjon), kreft og lymfom (inkludert primært CNS-lymfom), posterior leukoencefalopatisyndrom samt aplastisk anemi. Disse bør vurderes som signaler, ikke som bekreftede kontraindikasjoner.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert. Alvorlige (Major) interaksjoner omfatter blant annet amfotericin B (også lipidkompleks), loperamid, mesalazin, omeprazol og balsalazid. Moderate interaksjoner omfatter blant annet famotidin, rabeprazol, hydrokortison, deksametason, betametason, triamcinolon, budesonid, metformin, pioglitazon, aprepitant og metronidazol.
- Topisk bruk, relevante forhåndsregler: Det må tas hensyn til advarselen om langtidssikkerhet (malignitet og infeksjonsrisiko), begrenset bruk hos små barn og avgrensing til områder med aktiv sykdom. En metaanalyse om kreftrisiko ved topiske kalsineurinhemmere (PMID 36370744) er relevant for videre vurdering.
Advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen er ikke innhentet; se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (fortsett med forhåndsregler)
Begrunnelse: Det finnes en fullført fase 3-studie og en fase 4-studie direkte på seboreisk dermatitt, og mekanismen er den samme som ved den etablerte indikasjonen atopisk dermatitt. Evidensen for seboreisk dermatitt er imidlertid begrenset til to studier med moderat størrelse, og alle norske godkjenninger er kansellert.
For å gå videre kreves følgende:
- Hente og analysere resultatene fra NCT02004860 og NCT01591070 (effekt og residivrate)
- Innhente advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen (kritisk datahull som blokkerer sikkerhetsscreening)
- Innhente detaljerte data om virkningsmekanisme
- Avklare regulatorisk vei, siden ingen tacrolimusprodukter har gyldig godkjenning i Norge
- Lage en plan for sikkerhetsoppfølging ved langtidsbruk (malignitet, infeksjon, begrensning hos barn)
Merknad om øvrige prediksjoner: Parapsoriasis (score 99,24 %, kun kasuistikker, evidensnivå L4) er et forskningsspørsmål og ikke modent for beslutning. Generell «dermatitt» (score 99,17 %) domineres av den allerede godkjente indikasjonen atopisk dermatitt og er derfor ikke en reell ny indikasjon.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.