Temozolomide
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 2 stk. |
Innholdsfortegnelse
Temozolomid: Fra gliom til voksent astrocytært svulst
Oppsummering i én setning
Temozolomid er et oralt alkylerende cytostatikum som opprinnelig er godkjent for behandling av gliom. TxGNN-modellen forutsier at det kan være effektivt ved voksen astrocytær svulst (score 99,36 %). Dette er i praksis bruk innenfor eller nær den eksisterende indikasjonen. Forutsigelsen støttes av 2 kliniske studier og 20 publikasjoner i de samlede dataene, inkludert en fullført fase 3-studie med 500 pasienter.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Gliom |
| Predikert ny indikasjon | Voksen astrocytær svulst (adult astrocytic tumour) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,36 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Markedsstatus i Norge | Kun trukkede (kansellerte) godkjenninger |
| Antall godkjenninger | 5 (alle kansellert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Temozolomid er et oralt alkylerende middel som metylerer DNA (O6-guanin, N7-guanin og N3-adenin). Den cytotoksiske effekten avhenger av MGMT-promotormetylering: lav MGMT-reparasjonskapasitet gir bedre følsomhet. Dette er direkte relevant for astrocytære svulster, inkludert glioblastom og anaplastisk astrocytom. Detaljerte mekanismedata (MOA) fra legemiddeldatabasen var ikke tilgjengelige, så beskrivelsen bygger på kjent farmakologi.
Den opprinnelige indikasjonen, gliom, omfatter astrocytære svulster. Dette er derfor mer en indikasjon innenfor eller nær godkjent bruk enn ekte repurposing. Den høye TxGNN-scoren er i samsvar med den eksisterende kliniske evidensen.
Som sekundær prediksjon er cauda equina-neoplasme (hovedsakelig myksopapillært ependymom) foreslått. Evidensen er her svak: ett enkelt kasuistisk tilfelle av et residivert spinalt myksopapillært ependymom. Mekanismen er ekstrapolert fra gliombiologi og ikke etablert for denne svulsttypen (evidensnivå L4, kun et forskningsspørsmål).
Evidens fra kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00052455 | Fase 3 | Fullført | 500 | Randomisert studie som sammenligner temozolomid med PCV (prokarbazin, lomustin, vinkristin) ved residiverende WHO grad III og IV astrocytære svulster |
| NCT00960492 | Fase 1 | Fullført | 26 | Dosefinnende sikkerhets- og farmakokinetikkstudie av XL184 (kabozantinib) sammen med temozolomid og strålebehandling ved glioblastom. Gir kun tidlige data for kombinasjonen |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 15758009 | 2005 | RCT | N Engl J Med | Strålebehandling pluss samtidig og adjuvant temozolomid mot strålebehandling alene ved glioblastom |
| 19269895 | 2009 | RCT (langtidsoppfølging) | Lancet Oncol | 5-årsanalyse av EORTC-NCIC-studien; vedvarende overlevelsesgevinst med temozolomid |
| 22578793 | 2012 | RCT | Lancet Oncol | NOA-08: temozolomid alene mot strålebehandling alene hos eldre med malignt astrocytom |
| 26670971 | 2015 | RCT (interimanalyse) | JAMA | Tumor-treating fields pluss temozolomid mot temozolomid alene ved glioblastom |
| 29260225 | 2017 | RCT | JAMA | Effekt av tumor-treating fields pluss vedlikeholdstemozolomid på overlevelse ved glioblastom |
| 24552317 | 2014 | RCT | N Engl J Med | Bevacizumab tillagt standardbehandling med temozolomid ved nydiagnostisert glioblastom |
| 30782343 | 2019 | RCT | Lancet | CeTeG/NOA-09: lomustin-temozolomid mot standard temozolomid ved glioblastom med metylert MGMT-promotor |
| 39480453 | 2024 | RCT | JAMA Oncol | Veliparib tillagt temozolomid ved MGMT-metylert glioblastom |
| 34898238 | 2022 | Retningslinje | J Clin Oncol | ASCO-SNO-retningslinje for behandling av diffuse astrocytære og oligodendrogliale svulster hos voksne |
| 27668386 | 2016 | Oversiktsartikkel | Clin J Oncol Nurs | Oversikt over glioblastom og behandling |
Markedsinformasjon for Norge
Alle fem godkjenninger er kansellert, og det finnes ingen gyldige godkjenninger i dataene. Doseringsform er ikke oppgitt.
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/001125 | Temozolomide Accord | Ikke oppgitt | Gliom |
| EMEA/H/C/001124 | Temomedac | Ikke oppgitt | Gliom |
| EMEA/H/C/001126 | Temozolomide Teva | Ikke oppgitt | Gliom |
| EMEA/H/C/000229 | Temodal | Ikke oppgitt | Gliom |
| EMEA/H/C/002198 | Temozolomide Sun | Ikke oppgitt | Gliom |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Cytotoksisitetsklassifisering | Konvensjonelt cytotoksisk (alkylerende middel, imidazotetrazin-klassen) |
| Risiko for myelosuppresjon | Middels til høy. Kunnskapsgrafen kobler legemidlet til trombocytopeni, nøytropeni, pancytopeni og aplastisk anemi som kontraindikasjonsrelaterte tilstander |
| Emetogenisitetsklassifisering | Lav til middels (typisk for oral temozolomid) |
| Overvåkingspunkter | Fullstendig blodstatus med differensialtelling, lever- og nyrefunksjon |
| Håndteringsbeskyttelse | Må følge regelverk for håndtering av cytotoksiske legemidler |
Vennligst se preparatomtalen for detaljerte advarsler og forholdsregler.
Sikkerhetsvurderinger
- Kontraindikasjoner fra kunnskapsgrafen (TxGNN/PrimeKG, ikke preparatomtale): leversvikt, trombocytopeni, nøytropeni, agranulocytose, anemi, makrocytær anemi, pneumocystose, pancytopeni, lymfopeni, myelodysplastisk syndrom, idiopatisk aplastisk anemi og aplastisk anemi. Dette er hovedsakelig tilstander knyttet til benmargssuppresjon og infeksjonsrisiko.
- Legemiddelinteraksjoner: 100 interaksjoner er registrert. Blant de viktigste er naltrekson (moderat) og levofloksacin (mindre). Øvrige interaksjoner i utvalget har ukjent alvorlighetsgrad, blant annet kalsitriol, pantoprazol, doksycyklin, klotrimazol, morfin, metformin, omeprazol, lansoprazol, atropin, prednison, amfotericin B, hydrokortison, mannitol, dolasetron, kaliumklorid, loperamid, sukralfat og rosiglitazon.
Sikkerhetsinformasjon fra preparatomtalen (advarsler og kontraindikasjoner) mangler i de innsamlede dataene. Vennligst se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (Fortsett med forbehold)
Begrunnelse:
- For voksen astrocytær svulst finnes en fullført fase 3-studie (n=500) og flere RCT-er, blant dem EORTC-NCIC-studien, som støtter temozolomid som standardbehandling (evidensnivå L1). Indikasjonen ligger tett opp mot den eksisterende gliomindikasjonen.
- Alle norske/europeiske godkjenninger er kansellert, og sikkerhetsdata fra preparatomtalen mangler. Forbehold er derfor nødvendige.
- Cauda equina-neoplasme har kun evidensnivå L4 (ett kasuistisk tilfelle) og bør kun behandles som et forskningsspørsmål.
For å gå videre kreves følgende:
- Hente og analysere advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen (blokkerende datagap for sikkerhetsscreening).
- Skaffe detaljerte mekanismedata (MOA) fra legemiddeldatabasen.
- Avklare hvorfor godkjenningene er kansellert, og om det finnes tilgjengelige preparater eller vei til ny godkjenning i Norge.
- Utarbeide en plan for overvåking av blodstatus og infeksjonsrisiko (inkludert pneumocystis) for utsatte pasienter.
- Innhente ytterligere evidens før cauda equina-neoplasme vurderes videre.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.