Tocilizumab
| Evidensnivå: L5 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Tocilizumab: Fra revmatoid artritt til ankyloserende spondylitt
Oppsummering i én setning
Tocilizumab er en IL-6-reseptorhemmer som opprinnelig brukes mot revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt, cytokinfrigjøringssyndrom, kjempecellearteritt og COVID-19. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt ved ankyloserende spondylitt. Dette støttes av 2 avsluttede fase 3-studier (begge terminert før ferdigstillelse) og flere oversiktsartikler. Det er ikke påvist overbevisende effekt, og anbefalingen er Avvent (Hold).
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt, cytokinfrigjøringssyndrom, kjempecellearteritt, COVID-19 |
| Predikert ny indikasjon | Ankyloserende spondylitt |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,99 % |
| Evidensnivå | L1 etter reglene (to fase 3 RCT-er), men begge er terminert, så reell styrke er lavere |
| Status på det norske markedet | Kun opphevede godkjenninger (ingen gyldige) |
| Antall godkjenninger | 4 (alle opphevet) |
| Anbefalt beslutning | Avvent (Hold) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Data om detaljert virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelig i de sammenstilte dataene. Tocilizumab er imidlertid kjent som et humanisert monoklonalt antistoff mot IL-6-reseptoren, og effekten er vist ved revmatoid artritt og juvenil idiopatisk artritt.
IL-6 er involvert i betennelse og beinremodellering ved spondyloartritt. Blokkering av IL-6-reseptoren er derfor mekanistisk plausibelt også ved ankyloserende spondylitt.
Det er likevel viktige forbehold. De to fase 3-studiene ble terminert, og litteraturen består hovedsakelig av kasuistikker (f.eks. AA-amyloidose ved ankyloserende spondylitt), oversikter og retningslinjer. Disse plasserer IL-6-hemming utenfor etablert behandling av sykdommen, der TNF- og IL-17-hemmere er standard. Årsakene til termineringen bør klarlegges før man tolker resultatene.
Kliniske studier
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01209689 | Fase 3 | Terminert | 113 | Placebokontrollert, dobbeltblindet studie av tocilizumab (8 eller 4 mg/kg i.v.) ved ankyloserende spondylitt med utilstrekkelig respons på TNF-hemmere |
| NCT01209702 | Fase 2/3 | Terminert | 306 | Placebokontrollert studie hos pasienter som ikke har respondert på NSAID og ikke har brukt TNF-hemmer tidligere |
| NCT01965132 | Ikke relevant | Rekrutterer | 10 000 | Koreansk register over biologiske legemidler; kun sikkerhetsdata, ikke spesifikt for tocilizumab |
| NCT07138898 | Fase 2 | Rekrutterer | 80 | Håndtering av immunsuppressiva før skulderproteseoperasjon; ikke en effektstudie |
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 23765873 | 2014 | RCT-analyse (BUILDER-1 og -2) | Ann Rheum Dis | Vurdering av kortsiktig symptomatisk effekt av tocilizumab ved ankyloserende spondylitt |
| 26986130 | 2016 | Systematisk oversikt og nettverksmetaanalyse | Medicine | Sammenligning av biologiske behandlinger ved ankyloserende spondylitt |
| 36260501 | 2022 | Systematisk oversikt | RMD Open | Grunnlag for konsensus om effekt og sikkerhet ved IL-6-hemming |
| 22450391 | 2012 | Oversikt | Curr Opin Rheumatol | Alternativer ved ankyloserende spondylitt som ikke responderer på TNF-hemmere |
| 22452603 | 2012 | Oversikt | Inflamm Allergy Drug Targets | Kort oversikt over IL-6-hemming ved ankyloserende spondylitt |
| 25488787 | 2014 | Oversikt | Best Pract Res Clin Rheumatol | Behandling av spondyloartritt utover TNF-hemming |
| 33981717 | 2021 | Kasuistikk | Front Med | Vellykket behandling av AA-amyloidose ved ankyloserende spondylitt med tocilizumab (to tilfeller) |
| 29290076 | 2018 | Metaanalyse | Clin Rheumatol | Risiko for alvorlige infeksjoner ved biologisk behandling |
| 31852268 | 2020 | Systematisk oversikt | Expert Rev Clin Immunol | Infeksjonsrisiko ved biologiske og ikke-biologiske legemidler |
| 20959960 | 2011 | Oversikt | Osteoporos Int | Effekter av biologiske legemidler på skjelettet |
Informasjon om det norske markedet
| Godkjenningsnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000955 | RoActemra | Ikke oppgitt | Revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt, cytokinfrigjøringssyndrom, kjempecellearteritt, COVID-19 |
| EMEA/H/C/005984 | Tocilizumab STADA (tidligere Tofidence) | Ikke oppgitt | Revmatoid artritt, COVID-19, juvenil revmatoid artritt |
| EMEA/H/C/006196 | Avtozma | Ikke oppgitt | Revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt, cytokinfrigjøringssyndrom, COVID-19 |
| EMEA/H/C/005781 | Tyenne | Ikke oppgitt | Revmatoid artritt, cytokinfrigjøringssyndrom, juvenil revmatoid artritt, COVID-19, kjempecellearteritt |
Alle fire godkjenningene er registrert som opphevet.
Sikkerhetsvurderinger
- Legemiddelinteraksjoner: Det er registrert 100 interaksjoner. Blant de første 20 som er vist, er én alvorlig (deferipron). De fleste er moderate, blant annet:
- blodfortynnende midler: apiksaban, warfarin, rivaroksaban, dikumarol
- statiner: rosuvastatin, simvastatin
- nitroimidazoler: metronidazol, tinidazol, sekinidazol, benznidazol
- klorokin og hydroksyklorokin
- disulfiram, naltrekson, lidokain
Sinkpreparater (sulfat, acetat, glukonat, klorid) har kun mindre interaksjoner.
- Infeksjonsrisiko: Litteraturen peker på økt infeksjonsrisiko ved biologisk behandling, blant annet tuberkulose og herpes zoster.
- Kasuistikker om bivirkninger: Det finnes rapporter om vaskulittlignende reaksjoner og alvorlig leverskade under tocilizumabbehandling.
For øvrig sikkerhetsinformasjon, se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Avvent (Hold)
Begrunnelse:
- IL-6-hemming er mekanistisk plausibelt ved ankyloserende spondylitt, men begge fase 3-studiene ble terminert, og retningslinjer og oversikter plasserer ikke IL-6-hemming blant etablerte behandlinger. Dessuten har ingen av tocilizumab-godkjenningene i Norge status som gyldig.
For å gå videre kreves følgende:
- Avklare hvorfor NCT01209689 og NCT01209702 ble terminert, og hente ut tilgjengelige effekt- og sikkerhetsresultater.
- Hente preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner, og dokumentere virkningsmekanisme.
- Avklare markedsstatus og godkjenningssituasjon i Norge.
- Vurdere nytte opp mot etablerte alternativer (TNF- og IL-17-hemmere).
Andre predikerte indikasjoner (kort):
- Polyartikulær juvenil revmatoid artritt (Proceed with Guardrails): Dette er allerede en godkjent bruk, støttet av en fullført fase 3-studie (NCT00988221, n=188), og er derfor en bekreftelse og ikke en ny reposisjonering.
- Revmatoid vaskulitt: Kun kasuistikker, og det finnes også rapporter om tocilizumab-indusert vaskulitt (forskningsspørsmål).
- Øvrige prediksjoner (f.eks. hypermobilitet i coccyx, Kümmells sykdom) mangler studier og litteratur.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.