Trastuzumab
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 10 stk. |
Innholdsfortegnelse
Trastuzumab: Fra brystkreft og magekreft til progesteronreseptor-positiv brystkreft
Én-setnings sammendrag
Trastuzumab er et monoklonalt antistoff mot HER2, opprinnelig brukt til behandling av brystkreft og magekreft. TxGNN-modellen predikerer at det kan ha effekt ved progesteronreseptor-positiv brystkreft, men dette ligger innenfor den eksisterende brystkreftindikasjonen og er ikke en reell ny bruk. Funnet støttes av 12 kliniske studier og 20 publikasjoner i de data som er sammenstilt for denne rapporten. Nytten gjelder bare HER2-positiv sykdom.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | Magekreft og brystkreft |
| Predikert ny indikasjon | Progesteronreseptor-positiv brystkreft (rangert som nr. 2; den øverste prediksjonen, «normal breast-like subtype of breast carcinoma», har kun L4-evidens og anbefalingen Hold) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,90 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Status på det norske markedet | Kun avregistrerte tillatelser |
| Antall tillatelser | 11 (alle avregistrert) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (fortsett med sikkerhetstiltak) |
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er foreløpig ikke tilgjengelige i datagrunnlaget. Basert på kjent informasjon binder trastuzumab seg til det ekstracellulære domenet til HER2, blokkerer signalering og medierer antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC).
Svulster som er både PR-positive og HER2-positive har nytte av trastuzumab. Kombinasjon med endokrin behandling adresserer samspillet mellom HER2- og hormonreseptorveiene. Dette ligger innenfor den allerede godkjente brystkreftindikasjonen, så det er ikke en ekte repurposing.
Nytten er begrenset til HER2-positiv sykdom, og HER2-testing er nødvendig. Prediksjonen bør derfor leses som en bekreftelse av kjent bruk, ikke som en ny terapeutisk mulighet.
Dokumentasjon fra kliniske studier
Utvalg av de mest relevante studiene for progesteronreseptor-positiv brystkreft:
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT01275677 | Fase 3 | Fullført | 3270 | Randomisert adjuvant studie: kjemoterapi alene mot kjemoterapi pluss trastuzumab ved brystkreft. Direkte evidens |
| NCT04629846 | Fase 3 | Fullført | 517 | Pertuzumab-biosimilar (QL1209) mot pertuzumab, begge med trastuzumab og docetaxel, ved HER2-positiv, ER/PR-negativ brystkreft |
| NCT01750073 | Fase 2 | Fullført | 92 | Neoadjuvant kjemoterapi med og uten trastuzumab |
| NCT00194779 | Fase 2 | Fullført | 50 | Neoadjuvant kjemoterapiregime inkludert trastuzumab ved HER2-positiv brystkreft |
| NCT02152943 | Fase 1 | Fullført | 37 | Everolimus, letrozol og trastuzumab ved hormonreseptor- og HER2-positiv avansert brystkreft |
| NCT02260531 | Fase 2 | Fullført | 36 | Kabozantinib alene eller med trastuzumab ved hjernemetastaser |
| NCT04334330 | Fase 2 | Ukjent | 34 | Palbociklib, trastuzumab, pyrotinib og fulvestrant ved hjernemetastaser (ER/PR+, HER2+) |
| NCT00134680 | Fase 2 | Fullført | 33 | Letrozol pluss trastuzumab ved ErbB2-positiv, ER/PR-positiv metastatisk brystkreft |
| NCT04886531 | Fase 2 | Rekrutterer | 30 | Preoperativ neratinib og endokrin behandling med trastuzumab ved ER-positiv, HER2-positiv kreft |
| NCT05868226 | Fase 1/2 | Rekrutterer | 280 | Plattformstudie for prediksjon av behandlingsrespons; indirekte relevans |
| NCT00053339 | Fase 3 | Trukket tilbake | 0 | Trastuzumab med eller uten tamoxifen; ingen data da studien ikke ble gjennomført |
| NCT02774681 | Fase 2 | Avsluttet | 12 | Palbociklib ved HER2-positiv brystkreft med hjernemetastaser; begrensede data |
Litteraturdokumentasjon
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 16236738 | 2005 | RCT | N Engl J Med | Adjuvant kjemoterapi med eller uten trastuzumab ved operabel HER2-positiv brystkreft (kun listet under luminal A/B) |
| 27179402 | 2016 | RCT | Lancet Oncol | NeoSphere: 5-årsanalyse av neoadjuvant pertuzumab og trastuzumab ved HER2-positiv brystkreft |
| 32353342 | 2020 | RCT | Lancet Oncol | monarcHER: abemaciklib pluss trastuzumab ± fulvestrant ved HR-positiv, HER2-positiv avansert brystkreft |
| 28945833 | 2017 | RCT | Ann Oncol | WSG-ADAPT: 12 ukers neoadjuvant dobbel blokade med trastuzumab og pertuzumab ± paklitaxel |
| 15894097 | 2005 | Metaanalyse | Lancet | Effekt av kjemoterapi og hormonbehandling ved tidlig brystkreft på residiv og 15-årsoverlevelse |
| 31410192 | 2019 | Kohort | Theranostics | Molekylære profiler og trastuzumab-respons ved ER+/PR+/HER2+ (trippelpositiv) brystkreft |
| 35640077 | 2022 | Retningslinje | J Clin Oncol | ASCO-retningslinje for systemisk behandling av avansert HER2-positiv brystkreft |
| 21151204 | 2011 | Oversikt | Nat Rev Clin Oncol | HER2- og hormonreseptor-positiv brystkreft: blokkering av riktig mål |
| 26874901 | 2016 | RCT | Lancet Oncol | ExteNET: neratinib etter trastuzumab-basert adjuvant behandling |
| 17687157 | 2007 | Annet | J Clin Oncol | Trastuzumab-relatert kardiotoksisitet og spørsmålet om reversibilitet |
Informasjon om det norske markedet
Alle tillatelser i datagrunnlaget er registrert som avregistrert (11 totalt). De fem første:
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Doseringsform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000278 | Herceptin | – | Magekreft, brystkreft |
| EMEA/H/C/004916 | Ogivri | – | Magekreft, brystkreft |
| EMEA/H/C/006219 | Dazublys | – | Brystkreft, magekreft |
| EMEA/H/C/004361 | Kanjinti | – | Magekreft, brystkreft |
| EMEA/H/C/004323 | Ontruzant | – | Magekreft, brystkreft |
Cytotoksisitet
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Klassifisering | Målrettet behandling (monoklonalt anti-HER2-antistoff), ikke konvensjonelt cytotoksisk |
| Risiko for myelosuppresjon | Lav som monoterapi; kan øke i kombinasjon med kjemoterapi |
| Emetogenisitet | Lav |
| Overvåkingspunkter | Hjertefunksjon (LVEF) før og under behandling, blodstatus ved kombinasjon med kjemoterapi, lever- og nyrefunksjon |
| Håndtering og beskyttelse | Se preparatomtalen for krav til håndtering |
Sikkerhetsvurderinger
- Kardiotoksisitet: Litteraturen omtaler trastuzumab-relatert kardiotoksisitet (PMID 17687157), og hjerteovervåking er nødvendig.
- Legemiddelinteraksjoner: Totalt 94 interaksjoner er registrert. Viktige eksempler:
- Alvorlige (Major): deferipron, samarium (153Sm) lexidronam, adalimumab, baricitinib
- Moderate: paklitaksel, warfarin, dikumarol, zidovudin, kloramfenikol, roflumilast, alemtuzumab, azatioprin, anakinra, kanakinumab, palifermin, strontiumklorid Sr-89
- For advarsler og kontraindikasjoner, se preparatomtalen.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails
Begrunnelse: Det foreligger fullførte randomiserte fase 3-studier og sentrale RCT-publikasjoner for trastuzumab ved HER2-positiv brystkreft, også ved PR-positiv sykdom. Prediksjonen faller innenfor den eksisterende indikasjonen, så evidensen gjelder kjent bruk og ikke ny repurposing. Alle norske tillatelser er avregistrert.
For å gå videre kreves følgende:
- Obligatorisk HER2-testing; kriteriet bør være HER2-status, ikke PR-status
- Plan for hjerteovervåking (LVEF)
- Data om virkningsmekanisme fra DrugBank
- Advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen (manglende i datagrunnlaget og blokkerende for sikkerhetsscreening)
- Avklaring av gjeldende markedsføringsstatus i Norge, siden alle tillatelser står som avregistrert
Merknad om øvrige prediksjoner:
- Den høyest rangerte prediksjonen («normal breast-like subtype») har kun L4-evidens og anbefalingen Hold: subtypen er vanligvis HER2-negativ, og den eneste studien gjelder et annet legemiddel (trastuzumab rezetecan) som ikke har startet rekruttering.
- PR-negativ brystkreft og luminal A/B har L1-evidens og anbefalingen Proceed with Guardrails, men bare ved HER2-positiv sykdom.
- Prediksjonene for sjeldne svulster (rangert 5–8) har kun modellstøtte (L5) og anbefalingen Hold.
- Urotelkarsinomene (rangert 9–10) har L5-evidens og er klassifisert som forskningsspørsmål; HER2-immunhistokjemi kreves først.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.