Zidovudine
| Evidensnivå: L1 | Predikerte indikasjoner: 6 stk. |
Innholdsfortegnelse
Zidovudin: Fra HIV-infeksjon til AIDS-relatert kompleks (ARC)
Sammendrag i én setning
Zidovudin (AZT) er en nukleosid revers transkriptase-hemmer som opprinnelig brukes til behandling av HIV-infeksjon. TxGNN-modellen predikerer at legemidlet kan være effektivt ved AIDS-relatert kompleks, med 40 kliniske studier og 20 publikasjoner i dataene som er samlet inn for denne rapporten. Dette er i realiteten en historisk, innenfor-indikasjon bruk av HIV-behandling, og ikke ekte ny bruk av legemidlet.
Hurtigoversikt
| Punkt | Innhold |
|---|---|
| Opprinnelig indikasjon | HIV-infeksjon |
| Predikert ny indikasjon | AIDS-relatert kompleks (AIDS related complex) |
| TxGNN-prediksjonsscore | 99,19 % |
| Evidensnivå | L1 |
| Markedsstatus i Norge | Kun trukket tilbake (ingen gyldige markedsføringstillatelser) |
| Antall tillatelser | 2 (begge trukket tilbake) |
| Anbefalt beslutning | Proceed with Guardrails (Fortsett med sikkerhetsrammer) |
Merk: Rangering etter TxGNN-score har to dyreindikasjoner øverst (felin immunsviktsykdom og SIV-infeksjon, begge score 99,96 %). Disse har kun dyrestudier (L4, anbefaling «Hold») og er ikke relevante for humant legemiddelomprioriteringsarbeid. Denne rapporten fokuserer på den høyest rangerte indikasjonen med klinisk evidens hos mennesker: AIDS-relatert kompleks.
Hvorfor er denne prediksjonen rimelig?
Detaljerte data om virkningsmekanisme er ikke tilgjengelige i det innsamlede datagrunnlaget. Basert på kjent informasjon er zidovudin en nukleosid revers transkriptase-hemmer (NRTI): det er et prodrug som fosforyleres i lymfocytter og hemmer HIVs reverse transkriptase. Effekten ved HIV-infeksjon er veletablert.
AIDS-relatert kompleks (ARC) er et symptomatisk, tidlig stadium av HIV-infeksjon. Indikasjonen ligger dermed svært nær zidovudins opprinnelige bruksområde, og prediksjonen er mekanistisk høyst plausibel. De store fase 3-studiene fra 1980- og 1990-tallet testet nettopp zidovudin hos pasienter med ARC og AIDS.
Begrepet ARC er i dag foreldet. Moderne praksis bruker kombinasjonsbehandling mot HIV (ART), og zidovudin som monoterapi anbefales ikke lenger. Prediksjonen bekrefter derfor primært en eksisterende indikasjon, ikke en ny.
Kliniske studier
Dataene inneholder 40 registrerte studier. De mest relevante er listet under.
| Studienummer | Fase | Status | Antall deltakere | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| NCT00001011 | Fase 3 | Fullført | 538 | Sikkerhet og nytte av zidovudin ved tidlig ARC; direkte relevant |
| NCT00000736 | Fase 3 | Fullført | 3200 | Zidovudin hos asymptomatiske HIV-infiserte for å utsette AIDS/ARC; lav vs. høy dose |
| NCT00001022 | Fase 3 | Fullført | 1200 | AZT alene vs. AZT + ddI vs. AZT + ddC for å utsette AIDS-relaterte tilstander |
| NCT00002124 | Fase 3 | Fullført | 1250 | Tre doser delavirdin + zidovudin vs. zidovudin alene |
| NCT00002436 | Fase 3 | Fullført | 325 | Lamivudin (lav/høy dose) eller ddC kombinert med AZT |
| NCT00002238 | Fase 3 | Fullført | Ikke oppgitt | Interferon beta (Betaseron) ved AIDS/avansert ARC med redusert AZT-dose; zidovudin-koblingen er indirekte |
| NCT00000803 | Fase 2 | Fullført | 471 | Delavirdin i kombinasjon med AZT og/eller ddI vs. AZT/ddI |
| NCT00000625 | Fase 2 | Fullført | 2100 | Monoterapi vs. kombinasjon av nukleosidanaloger (AZT, ddI, ddC) |
| NCT00002322 | Fase 2 | Fullført | Ikke oppgitt | To doser atevirdin sammen med AZT |
| NCT00000960 | Fase 3 | Fullført | 1496 | Oralt AZT hos gravide og nyfødte for å redusere overføring fra mor til barn |
Øvrige studier omfatter farmakokinetiske interaksjonsstudier (f.eks. probenecid, kinin, paracetamol, trimetoprim/sulfametoksazol) og tidlige fase 1/2-studier av kombinasjoner.
Litteraturevidens
| PMID | År | Type | Tidsskrift | Hovedfunn |
|---|---|---|---|---|
| 2677429 | 1989 | Klinisk studie | JAMA | Langtidsbehandling med zidovudin hos 229 pasienter med AIDS/ARC; overlevelsesdata over 21 måneder |
| 1777174 | 1991 | Dobbeltblind kontrollert studie | AIDS | Zidovudin med eller uten aciklovir ved ARC (n=199) |
| 2661194 | 1989 | Oversikt | Drugs | Færre opportunistiske infeksjoner, bedre overlevelse og livskvalitet; alvorlige hematologiske bivirkninger |
| 7693435 | 1993 | Oversikt | Drugs | Zidovudin forsinker sykdomsprogresjon til AIDS/ARC og øker overlevelse |
| 2191113 | 1990 | Placebokontrollert studie | J Acquir Immune Defic Syndr | Livskvalitet; ett dødsfall i zidovudingruppen mot ti i placebogruppen ved ett år |
| 2201071 | 1990 | Klinisk rapport | Rev Infect Dis | Zidovudinintoleranse; dose- og tidsavhengig anemi og leukopeni |
| 2159707 | 1990 | Fase I/II | Am J Med | Kombinasjon ddC + zidovudin ved AIDS og avansert ARC |
| 2159705 | 1990 | Klinisk studie | Am J Med | Alternerende og intermitterende regimer av zidovudin og ddC |
| 1894937 | 1991 | Klinisk studie | J Infect Dis | Bedre vaksinerespons mot pneumokokker hos AIDS/ARC-pasienter på zidovudin |
| 2224694 | 1990 | Oversikt | CMAJ | Oppdatering om zidovudinbehandling ved HIV, AIDS og ARC |
Markedsinformasjon for Norge
Det finnes ingen gyldige markedsføringstillatelser. De to registrerte tillatelsene er trukket tilbake.
| Tillatelsesnummer | Produktnavn | Legemiddelform | Godkjent indikasjon |
|---|---|---|---|
| EMEA/H/C/000190 | Combivir | Ikke oppgitt | HIV-infeksjon |
| EMEA/H/C/000338 | Trizivir | Ikke oppgitt | HIV-infeksjon |
Sikkerhetsvurderinger
Kontraindikasjoner og risikotilstander (fra kunnskapsgrafen, ikke preparatomtale): Kunnskapsgrafen knytter zidovudin til blant annet leversvikt, leversykdom, fettlever, nyresykdom, pankreatitt, gallblæresykdom, myopati og myositt, nøytropeni, agranulocytose, anemi (inkludert makrocytær), laktacidose, hypertriglyseridemi og fedme. Dette er relasjoner fra en modell og ikke fra godkjent preparatomtale.
Legemiddelinteraksjoner: Totalt 100 interaksjoner er registrert. Eksempler på moderat alvorlighetsgrad:
- Amfotericin B (inkludert kolesterylsulfat- og lipidkompleksformuleringer)
- Kortikosteroider: betametason, budesonid, deksametason, hydrokortison, prednisolon, prednison, triamcinolon
- Statiner: rosuvastatin, simvastatin
- Naltrekson, orlistat
Mindre alvorlige: cimetidin, klaritromycin. Ukjent nivå: pantoprazol, morfin, metformin, omeprazol.
Hematologisk toksisitet: Litteraturen beskriver dose- og tidsavhengig anemi og leukopeni som hyppigste årsak til intoleranse.
Opplysninger om advarsler og kontraindikasjoner fra preparatomtalen mangler i datagrunnlaget. Se preparatomtalen for fullstendig sikkerhetsinformasjon.
Konklusjon og neste steg
Beslutning: Proceed with Guardrails (Fortsett med sikkerhetsrammer)
Begrunnelse:
- Flere fase 3-studier (blant annet NCT00001011, n=538) støtter zidovudin ved ARC, men dette er en etablert og historisk indikasjon innenfor HIV-behandling, ikke ny bruk. Legemidlet har ingen gyldig markedsføringstillatelse i Norge, og moderne praksis bruker kombinasjonsbehandling.
For å gå videre kreves følgende:
- Preparatomtale med advarsler og kontraindikasjoner (mangler i datagrunnlaget)
- Data om virkningsmekanisme (MOA)
- Bruk kun innenfor kombinasjonsbehandling (ART), ikke som monoterapi
- Plan for overvåkning av hematologisk toksisitet (anemi, nøytropeni), lever- og nyrefunksjon
- Gjennomgang av den store interaksjonsbyrden (100 registrerte interaksjoner)
- Avklaring av regulatorisk status, siden alle norske tillatelser er trukket tilbake
Øvrige prediksjoner (kort):
- Felin immunsviktsykdom og SIV-infeksjon: kun dyrestudier (L4), Hold; ikke relevant for human bruk.
- Nevroutviklingsforstyrrelse og «obsolete familial combined hyperlipidemia»: kun modellprediksjon (L5), Hold. Ingen plausibel mekanisme, og zidovudin kan gi mitokondriell toksisitet og lipidforstyrrelser.
- Kongenital HIV: L1, Proceed with Guardrails. Støttet av fase 3-studier (NCT00001104, NCT00102960) og retningslinjer for å redusere overføring fra mor til barn (PMID 7913986). Dette er også en etablert bruk innenfor HIV-indikasjonen.
Ansvarsfraskrivelse
Dette innholdet er kun til forskningsformål og utgjør ikke medisinsk rådgivning. Klinisk validering kreves før enhver klinisk anvendelse.